生体膜を損傷から保護する薬剤

ショックおよび虚血時に細胞損傷を引き起こす病因は数多く存在します。臓器や組織の細胞はこれらの因子に対して不均一に感受性を示し、同一組織（臓器）においても損傷は局所的であることが最も多く、局所的な微小循環障害の空間分布、細胞攻撃性物質の影響、代謝障害およびATP合成、「スラグ」の除去およびpH変化、その他説明困難な変化を反映しています。構造的および機能的障害（当初は可逆的）の複合的な結果として、「ショック細胞」と呼ばれる状態が形成されます。

「ショック細胞」の病因となる多くの相互に関連する因子の中から、薬理学的に有効な作用を示し、ショックの薬物療法に対する追加的なアプローチを策定できる因子を、ある程度人為的に特定することは、方法論的に有益であるように思われる。これらのアプローチは実験的にはかなり徹底的に研究されてきたが、臨床現場では部分的にしか実施されていない。追加的なアプローチの必要性は、細胞が「ショック状態」に移行するのを防ぐ上で決定的な役割を果たすのは、全身および局所の血流、呼吸および血液の酸素輸送機能、血液凝固、酸塩基平衡の障害を是正するための対策と手段、ならびに全身レベルでのその他の治療介入であるという事実によって説明される。これを考慮すると、主に細胞レベルにおける、ショック状態の障害の薬理学的予防および治療に関する、既知かつ有望な方向性として、以下の点が特定できる。

生体膜を損傷から守る薬剤の開発と研究：

1. 抗酸化物質（天然および合成）
2. タンパク質分解酵素阻害剤;
3. グルココルチコイドおよび他の薬理学的グループの薬剤。

細胞のエネルギーポテンシャルを高める薬剤の開発と研究：

1. 抗低酸素薬（抗低酸素薬）
2. 酸化基質および高エネルギー化合物。

様々な構造と機能的意義を持つ細胞膜（形質膜、小質膜、ミトコンドリア膜、ミクロソーム膜、リソソーム膜、そしてそこに埋め込まれた、あるいはしっかりと吸着されたタンパク質）は、細胞の乾燥質量の80%以上を占めています。細胞膜は、呼吸鎖における電子伝達酵素、酸化リン酸化酵素、様々な目的のタンパク質やヌクレオチドの適応的・修復的合成、電解質（Na、Ca、K、Clイオン、水、水酸化イオン、リン酸イオン、その他のイオン）や様々な代謝物のエネルギー依存輸送を行う酵素（様々なATPase）の秩序ある配置と最適な機能のための構造的基盤を形成しています。様々な細胞種の特定の機能活性は、細胞膜と密接に関連しています。

当然のことながら、さまざまな性質のショックや低酸素状態の間に膜の完全性と機能能力が破壊されると、特に次のような細胞の活動と生存能力に深刻な破壊が生じます。

• 呼吸とリン酸化の分離および消費された酸素単位あたりのATP産生の減少による細胞のエネルギー状態のさらなる悪化。
• 膜ATPase（さまざまなイオンポンプ）の機能障害と、イオン勾配に従って半透性を失った膜を通過するイオンの移動による電解質不均衡の発生（Na、Caイオンによる細胞質の過負荷、Kイオンの枯渇、および微量元素組成のその他のより微妙な変化）。
• ショック後の期間における生合成装置の機能障害および細胞の修復能力の低下。
• リソソーム膜の透過性の増加と、細胞小器官に含まれるタンパク質分解酵素やその他の加水分解酵素の細胞質への放出は、可逆的に損傷した細胞における自己分解のプロセスと、損傷から不可逆的な損傷への移行に関連していることが知られています。

この違反リストは、完全なものではないが、ショック状態における生体膜の薬理学的保護という問題の重要性を如実に示している。しかしながら、この問題への的を絞った開発は比較的最近に始まり、実用化への貢献はごくわずかと評価できる。

虚血およびショックにおける膜損傷の病因はそれぞれ異なり、その形成と作用は薬理学的薬剤の標的となり得る。したがって、保護効果を持つ薬剤は条件付きでいくつかのグループに分類できる。

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抗酸化物質

近年、様々な膜の脂質過酸化（LPO）が、壊死に隣接する血液供給減少部位および組織再灌流中の不可逆的な細胞損傷のメカニズムにおいて重要な役割を担っていることが明らかになっています。LPOは、主に鉄錯体によって非酵素的に進行し、酸素や代謝障害時に形成される化学的に活性なフリーラジカルの関与が示唆されています。損傷のない組織は、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、ペルオキシダーゼなどの酵素や、フリーラジカルを遮断する高い修復活性を持つ酸化還元システム（グルタチオン、トコフェロールなど）など、非常に強力な抗酸化システムを備えています。セレンは、内因性抗酸化保護という比較的複雑なシステムにおいて、補因子として作用します。LPO因子複合体と体内の抗酸化システムの間には、動的なバランスが保たれています。

合成物質（ジブノール、3-オキシピリジン誘導体、セリナイトナトリウムなど）と天然抗酸化物質（トコフェロール、ビタミンP群の植物カテキン、還元型グルタチオンなど）は、外因性の薬理学的抗酸化剤として作用します。後者のグループの薬剤は毒性が低く、内因性の抗酸化反応系に取り込まれる能力があり、比較的長期間使用しても抗酸化酵素の活性を低下させないことが示されています。合成抗酸化物質は毒性が高いだけでなく、組織の抗酸化酵素の活性を徐々に阻害するため、生理学的保護の可能性が制限されます。したがって、LPO活性化がピークに達したときにのみ、短期間で使用することができます。

急性心筋虚血とそれに続く再灌流、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、出血性ショック、外傷性ショックのモデル化において、LPO抑制の有効性を実験的に確認した論文は数多くあります。天然抗酸化物質（還元型グルタチオンを除く）は水に不溶性であるため、急性期での使用は技術的に不可能であるため、様々な研究者による実験では、より高い抗酸化能を持つ合成薬剤が通常使用されました。これらの多数の実験結果は肯定的に評価できます。心筋虚血においては、境界領域の維持による壊死巣サイズの縮小、重度のリズム障害の頻度の減少、そしてショックにおいては、実験動物の平均寿命の延長と一定期間の生存率の増加が観察されました。したがって、ショックおよび心筋梗塞（心原性ショックの原因となる可能性）における生体膜の損傷を薬理学的に保護するというこの方向性は、有望であると認識されるべきです。抗酸化物質をヒドロキシラジカルスカベンジャーとして使用することの必要性については十分な理論的根拠があるにもかかわらず、臨床使用の経験は少なく、結果は大きく矛盾しています。

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タンパク質分解酵素阻害剤

このグループの薬剤（トラシロール、コントリカル、ハリドールなど）の使用目的は、低酸素症、アシドーシス、あるいはリソソーム膜の完全性の低下、そして局所的に形成される複数の生理活性物質（オータコイド）の影響により、血球や組織成分によるリソソーム膜の透過性が上昇した際に放出されるリソソームタンパク質分解酵素の二次的な自己分解作用を阻害することです。放出されたタンパク質分解酵素は、膜タンパク質複合体を破壊し始め、「ショック細胞」を不可逆的な損傷状態へと移行させる一因となります。

タンパク質分解酵素阻害剤が、様々な原因によるショックおよび心筋梗塞の経過に及ぼす好ましい効果は、多くの研究者によって様々な実験で実証されています。これは、ショックおよび心筋梗塞におけるタンパク質分解酵素阻害剤の実用化の根拠となり、満足のいく結果が得られています。もちろん、これらの薬剤は問題全体を解決できるわけではありませんが、ショック治療における有用な追加因子となります。

グルココルチコイドおよび他の薬理学的グループの薬剤

グルココルチコイドは身体に多面的な影響を及ぼし、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックに対する有効性は今日では疑いの余地がありません。心筋梗塞および脳虚血におけるグルココルチコイド（メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンなど）の大量投与によるショック治療に関しては、当初は臨床医による過度に楽観的な評価が見られましたが、現在では、これらの薬剤の有用性に対する慎重な姿勢、さらには否定的な態度に取って代わられています。グルココルチコイドが身体に及ぼす多面的な影響の中で、このセクションでは生体膜に対する保護効果を特に取り上げることをお勧めします。この効果は、主に（あるいは明確に）、グルココルチコイドが細胞の遺伝子装置を介して特定のタンパク質（リポコルチン）の合成を活性化し、リソソームホスホリパーゼの作用を阻害する能力によるものです。グルココルチコイドの膜安定化効果の他の想定されるメカニズムには、まだ十分に真剣な正当性が備わっていません。

リソソームのホスホリパーゼ（AおよびB）は、生体膜（細胞膜および細胞小器官膜）の主要構成物質であるリン脂質を攻撃し、その破壊、様々な膜の構造的および機能的崩壊を引き起こします。ホスホリパーゼAの阻害は、膜からのアラキドン酸の遊離と、ロイコトリエン、プロスタグランジン、およびそれらの二次産物（トロンボキサン、プロスタサイクリン）の形成を伴う代謝カスケードへのアラキドン酸の関与を遅らせます。こうして、アレルギー、炎症、および血栓形成過程におけるこれらの化学伝達物質の機能が同時に抑制されます。

しかしながら、エネルギー欠乏条件下では、非常にエネルギーを必要とするリポコルチンの合成が困難になる可能性があり、ホスホリパーゼ阻害の媒介メカニズムが信頼できない可能性があることを強調しておく必要があります。そのため、研究者はホスホリパーゼの加水分解作用を選択的に阻害できる単純な合成物質の探索を余儀なくされています。この方向における最初の成功により、「ショック細胞」を自己分解による膜構造の損傷から保護するこのようなアプローチの将来性について楽観的に評価できるようになりました。

ショックや心筋梗塞において膜を損傷するもう一つの要因は、長い（C12-C22）炭素鎖を持つ非エステル化脂肪酸（NEFA）であり、これは生体膜に対して洗浄効果を持ちます。この病態に伴うストレス時には、カテコールアミンとACTHの放出という非常に好ましい条件が存在します。これらのストレスホルモン（カテコールアミンはβ-ARを介して）は、脂肪細胞内のアデニル酸シクラーゼを活性化し、リパーゼを活性型に変換し、脂肪蓄積を分解し、大量のNEFAを血中に放出します。後者は膜に損傷を与えるだけでなく、細胞によるグルコースの利用を競合的に阻害します。NEFAの放出に対する最も顕著な阻害効果は、ストレス保護薬とβ-アドレナリン阻害剤（アナプリリンやプロプラノロールなど）によって発揮されます。 β遮断薬の使用は、禁忌がない限り、心筋梗塞の初期段階に限定されます。禁忌がある場合、β遮断薬の効果が顕著に現れることもありますが、より一般的にはストレス保護薬が重要です。

過剰なNEFAを減らすもう一つの方法は、ミトコンドリアにおける一般的な最終酸化経路における細胞によるNEFAの利用率を高めることです。NEFAの利用を制限する段階の一つは、ミトコンドリア内膜を介した輸送です。このプロセスは、トランスフェラーゼと低分子シャトルキャリアであるカルニチンの助けを借りて行われます。カルニチンの合成は非常に単純であり、心筋虚血およびショックの実験および臨床診療においてカルニチンを使用することで、組織におけるNEFAの利用率向上により血中NEFA濃度を低下させ、心臓の壊死巣のサイズを縮小し、ショックの経過をより良好にすることができます。

抗低酸素作用を持つ薬剤群は、細胞のエネルギーポテンシャルを何らかの形で高めるだけでなく、膜安定化作用も有します。生体膜の半透性を維持し、様々な輸送ATPase（イオンポンプ）の働きを維持するには、ATPエネルギーの継続的な流入が必要です。そのため、膜の機能構造、表面電荷、膜受容体のメディエーターやホルモンへの反応能力、そしてミトコンドリアの酸化リン酸化は、細胞のエネルギーポテンシャルと直接関連しています。したがって、この群の薬剤の特異的な抗低酸素作用、そして外因性の高エネルギー化合物は、その本質において、あらゆるタイプのショックを伴う低酸素状態における膜の安定化に既に寄与しています。さらに、一部の抗低酸素薬（グチミン、アムチゾール、エタメルゾールなど）も抗低酸素作用を有し、抗酸化剤の基準となるトコフェロールを大幅に上回っています。抗酸化特性は必須ではなく、その主な作用への有用な付加である抗低酸素剤（抗低酸素薬）とは異なり、一般的な抗酸化剤（ジブノール、オキシメタシン、トコフェロールなど）には抗低酸素効果がまったくありません。