生体膜を損傷から守る医薬品

ショックおよび虚血において細胞損傷を引き起こす病原因子は多数存在する。様々な器官および組織の細胞は、これらの要因に等しく敏感ではなく、同一の組織（器官）傷害をしばしば交換し、ATP合成障害は「スラグ」を後退局所微小循環障害の空間分布を反映して、自然の中で焦点であり、tsitoagressivnyh物質に影響を与えるとpHのシフト、その他の説明が困難な変更が含まれます。構造的および機能的障害の複合体（最初は可逆的）の結果として、「ショック細胞」と呼ばれる状態が形成される。

多くの相互関係の要因の病因「ショック・セル」の中で正薬理作用に自分自身を貸すある程度人工的なものを割り当てて、私たちは薬物療法ショックと相補的なアプローチの数を策定することを可能にする方法論便利です。これらのアプローチは、実験的に広範に研究されてきたが、臨床実践において部分的にのみ実現されている。「ショック」に遷移セルの予防に重要なので、追加的なアプローチの必要性は、測定手段、補正系障害や地域血流、呼吸、血液酸素、血液凝固、酸 - 塩基状態および他の治療的介入のシステムレベルに属します。このような状況に鑑みてショックにおける障害の薬理学的予防及び治療の次の既知の及び将来の方向主に細胞レベルです。

生物膜を損傷から保護する薬物の開発と研究：

1. 酸化防止剤（天然および合成）;
2. タンパク質分解酵素の阻害剤;
3. グルココルチコイドおよび他の薬理学的グループの調製物。

細胞のエネルギーポテンシャルを高める薬物の開発と研究：

1. 抗高血圧薬（抗ヒ素薬）;
2. 酸化基質およびマクロ性化合物が挙げられる。

異なる構造及び機能的重要性細胞膜（と一体またはしっかりタンパク質、それらに吸着血漿、細胞質、ミトコンドリア、ミクロソーム、リソソーム）は、乾燥細胞重量の80％以上を構成します。それらは規則的配置および呼吸鎖の電子輸送および酸化的リン酸化、適応およびタンパク質、およびヌクレオチド、酵素の異なる機能の修復合成（異なるATPアーゼ）従事揮発性輸送電解質（Naイオン、カルシウム、Kにおける最適動作酵素の構造的基礎を作成します、Cl、水性およびヒドロキシル、ホスフェートおよび他のイオン）および多数の代謝産物を含む。異なるタイプの細胞の特異的機能活性は、細胞膜と密接に関連している。

当然のことながら、異なる性質のショックおよび低酸素症における膜の完全性および機能的能力の侵害は、特に以下のような細胞の活性および生存性の重度の破壊につながる：

• 呼吸およびリン酸化の分離および単位当たりのATP産生の減少に起因する細胞のエネルギー状態のさらなる低下は、O 2を消費した。
• 膜ATPアーゼ（種々のイオンポンプ）とイオンの変位の機能不全に開発電解質不均衡は、イオン勾配（のNa、Caの過負荷質イオン、Kイオンの枯渇、および微小組成物中の他のより微妙なシフト）に応じて、半透膜を介して失われます。
• ショック後の期間における生合成装置の機能の障害および細胞の修復能力の低下;
• 細胞質へのアクセスとリソソーム膜の透過性を増加させ、細胞小器官は、タンパク質分解及び自己分解損傷を受けた細胞の処理と不可逆的な損傷における遷移に可逆的に結合することが知られている他の加水分解酵素で囲みます。

これは、違反の完全なリストからはるかに明るく、ショックにおける生物学的膜の薬理学的保護の問題の重要性を示している。しかし、問題の意図的な開発は比較的最近に開始され、実際の成功はこれまでに非常に控えめに評価することが可能でした。

虚血およびショックにおける膜損傷の病因の因子、その薬理学的作用物質の形成および作用が潜在的に標的とされ得る因子は異なる。したがって、保護効果を有する薬物は、条件付きでいくつかの群に分けることができる。

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抗酸化物質

過酸化脂質（LPO）異なる膜は、最近、再灌流時の血流の減少や組織の国境地帯での壊死を伴う不可逆的な細胞損傷のメカニズムに大きな重要性を添付してください。LPOは、非酵素的に代謝障害の間に形成することができる、主に鉄の酸素を含む複合体および化学的に積極的なフリーラジカルを行っています。無傷の組織が十分に強力な抗酸化酵素の数（スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、ペルオキシダーゼ）を含むシステムとの存在において高いフリーラジカル（グルタチオン、トコフェロールなど）遮断活性を低下させるredokssistem。内因性抗酸化物質保護のかなり複雑な系における補因子はセレンである。LPO因子の複合体と身体の抗酸化物質との間には、ダイナミックなバランスがあります。

外因性の薬理学的抗酸化剤は、合成物質に作用し得る（BHTを、3-ヒドロキシピリジン誘導体、ナトリウムSelinのら）および天然の抗酸化剤（トコフェロール、ビタミンFの植物カテキン群、還元型グルタチオンなど）。第二のグループの薬剤は、比較的長期の使用は、抗酸化酵素の活性を減少させなかった場合でも、明らかに、内因性の抗酸化システムの反応に組み込まれる低毒性、能力を持っています。合成抗酸化物質は、より毒性が高いだけでなく、徐々に組織抗酸化酵素の活性を阻害し、生理学的保護の可能性を制限する。したがって、LPOの活性化の高度で短いコースにしか適用できません。

多くの出版物は、実験的敗血症、内毒素、出血や外傷性ショックでは、再灌流に続いて急性心筋虚血をモデル化して脂質過酸化を抑制することの妥当性を確認、があります。急性の状況では天然の抗酸化剤（還元型グルタチオンに加えて）を使用するので、それはまた、より高い抗酸化力を持っている別の著者一般的に使用される合成薬物の実験では、水中でその不溶性のために技術的に不可能です。これらのかなり多くの実験の結果を積極的に評価することができる：重度の不整脈の頻度を減少させる、により境界領域の保全に心筋虚血に壊死領域のサイズの減少を観察し、そしてショックに - 実験動物における寿命の延長、および固定長期生存の増加。したがって、ショックおよび心筋梗塞（心原性ショックの可能性の原因として）の場合の損傷からの生物学的膜の薬理学的保護のこの方向は有望であると考えられるべきである。ヒドロキシルラジカルトラップのような抗酸化剤の使用のための良好な理論的な根拠にもかかわらず、その臨床応用の経験が小さすぎると、結果は大部分が矛盾しています。

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タンパク質分解酵素の阻害剤

このグループの薬剤の使用の意味（trasilol、contrycal、Halidorumら）、それらの整合性に違反して、リソソーム血細胞および低酸素による組織要素、アシドーシスの膜透過性の増大に起因して放出されるリソソームタンパク質分解酵素の二次損傷自己分解作用を阻害することからなる、および多くの局所的に形成された生物学的活性物質（オートカソイド）の影響下にある。タンパク質分解酵素の出力は、今度は、また、タンパク質及び膜複合体を破壊する不可逆的な損傷の状態で「ショック細胞」の翻訳を促進し始めます。

異なる起源のショックの過程におけるタンパク質分解酵素の阻害剤の正の効果、心筋梗塞は、多くの著者によって様々な実験において示されている。これは、ショックおよび心筋梗塞におけるタンパク質分解阻害剤の実際的な適用のための基礎を満足のいく結果で提供した。もちろん、問題全体を解決するわけではないが、これらの治療法は、ショック療法の有用な追加因子である。

グルココルチコイドおよび他の薬理学的グループの調製物

グルココルチコイドは、身体に多彩な効果を発揮し、敗血症やアナフィラキシーショックでその有効性は、今日の疑いが発生します。心筋梗塞および脳虚血において衝撃アプリケーションmakrodozのグルココルチコイド（メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンなど）については、最初の過度に楽観的な臨床評価は、置換および比も否定ユーティリティ製剤を拘束しました。このセクションの体内のグルココルチコイドの多面的な作用から、生物学的膜に対するそれらの保護効果を単離することが推奨される。この効果は、大部分（または1）による特定のタンパク質の合成を活性化する細胞の遺伝的装置を介して、グルココルチコイドの能力 - リソソームホスホリパーゼの作用を阻害lipokortinov。グルココルチコイドの膜安定化作用の他の推定上の機構は、まだ十分に深刻な正当化を有していない。

ホスホリパーゼ（A及びB）リソソーム生体膜（原形質膜および細胞小器官）の主要な構成要素攻撃 - それらの破壊、構造的および機能的崩壊異なる膜を引き起こし、リン脂質。ホスホリパーゼAの阻害はまた、ロイコトリエン、プロスタグランジンおよびそれらの副生成物（トロンボキサン、プロスタサイクリン）を形成する膜および代謝カスケードへの関与からのアラキドン酸の放出を阻害します。したがって、同時に、アレルギー性、炎症性および血栓性プロセスにおけるこれらの化学的中間体の機能は阻害される。

しかしながら、エネルギー欠乏の条件下では、リポコルチンの非常にエネルギー集約的な合成は困難であり、ホスホリパーゼの媒介された阻害のメカニズムは信頼できないことが判明する可能性があることが強調されるべきである。これにより、研究者は、ホスホリパーゼの加水分解効果を選択的に阻害することができる単純な合成物質を探索するようになった。この方向への最初の成功は、ショック細胞を自己組織的損傷から膜構造に保護するこのようなアプローチの見通しを楽観的に評価することを可能にする。

膜損傷ショックおよび心筋梗塞における別の要因は、生体膜洗剤効果に有する非エステル化脂肪酸（NEFA）長（C12-C22）炭素鎖です。この病理に付随するストレスで、カテコールアミンとACTHの放出という非常に好ましい条件があります。実行これらのストレスホルモン（カテコールアミン - ベータ-APを介して）は、脂肪細胞におけるアデニル酸シクラーゼの活性化は、血液NEFAの有意な量に脂肪貯蔵及びアクセスを分割活性型リパーゼに転送します。後者は、膜に有害な影響を及ぼすだけでなく、細胞によるグルコースの利用を競合的に阻害する。ストレス保護剤およびβ-アドレナリン様薬（アナプリリンまたはプロプラノロールなど）は、NEFLCの収量に対して最も顕著な阻害効果を有する。βアドレナリン受容体の使用は、禁忌がない場合、心筋梗塞の初期段階に限定される。この場合、それらの寄与は有意であり得るが、ストレス保護手段がより一般的である。

過剰なNLCを減少させるもう1つの方法は、ミトコンドリアの全体的な最終酸化経路における細胞の利用を増加させることである。NEFICの利用を制限する段階の1つは、ミトコンドリアの内部膜を通るその輸送である。このプロセスは、トランスフェラーゼおよび低分子輸送担体 - カルニチンの助けを借りて行われる。合成カルニチンは非常に簡単で、心筋虚血およびショックの実験や臨床での使用は、組織における彼らのより集中的な利用に血液中のNEFAのレベルを低減し、壊死が心の小型化、ショックのより有利なコースに貢献しています。

メンブレンは、アクションを安定させ、何らかの方法で細胞のエネルギーポテンシャルを向上させる抗低酸素特性を有する薬物のグループがあります。生体膜の半透過性と各種の輸送ATPアーゼ（イオンポンプ）を維持するための機能性膜の構造を保存するATPエネルギーの一定の流れを必要とするため、その表面を帯電、膜受容体の能力は、神経伝達物質及びホルモン、及びミトコンドリアに応答 - 酸化的リン酸化を行うために直接関連しています細胞のエネルギーポテンシャルと比較する。したがって、このグループに、ならびに高い外因性化合物の薬物の具体的な抗低酸素効果は既に本質的ショックの任意のタイプに伴う低酸素条件下で膜の安定化に寄与する。また、著しく優れトコフェロール抗低酸素活性における固有の抗低酸素、いくつかの薬（Gutimine、amtizol、etamerzolなど。） - 標準の抗酸化物質の一種。抗低酸素剤と異なり（antigipoksantov）抗酸化特性は任意であり、それらの一次活性、典型的な酸化防止剤（BHT、oksimetatsin、トコフェロール等）、完全に欠く抗低酸素効果に有用な付加であるため。