神経芽腫はどのように治療するのですか？

現在、神経芽腫の治療プログラムはリスクグループに応じて実施されています。独立したリスク因子としては、患者の年齢が1歳以上であることと、N-MYC遺伝子増幅の有無が挙げられます。多くの研究グループでは、様々な追加リスク因子を導入しています。

治療の有効性は、治療に対する反応の基準に従って評価されます。

• 完全寛解（CR） - 腫瘍が検出されない。
• 非常に良好な部分寛解（VGPR） - 腫瘍の体積が90～99%減少。
• 部分寛解（PR） - 腫瘍の体積が50％以上減少。
• 混合寛解（MR） - 新しい病変はなく、古い病変は 50% 以上減少し、一部の病変の増加は 25% 以下。
• 寛解なし（NR） - 病巣の減少は50％未満、一部の病巣の増加は25％以下。
• 進行 (PROG) - 新しい病変、または古い病変の 25% を超える増加、あるいは新たな骨髄損傷。

神経芽腫の治療は包括的であるべきです。腫瘍の外科的切除は、健康な組織内で可能な限り完全に切除するという原則に基づいています。腫瘍が到達困難な部位にある場合、この原則を遵守することが困難となる可能性があります。ほとんどの研究結果は、原発腫瘍の完全切除が生存率を向上させることを示しています。

治療戦略は、プロセスの段階とリスクグループによって異なります。

ステージI～IIでは、「経過観察」グループが区別され、化学療法は実施されません。このグループには、 N- MYC遺伝子の増幅がなく、生命を脅かす症状（重篤な全身状態、重度の呼吸不全および腎不全など）のない1歳未満の患者が含まれます。一部の研究者は、N-MYC遺伝子の増幅がなく、生命を脅かす症状のないステージI-IIaの神経芽腫を有する1歳以上の小児もこのグループに含めることがあります。

低リスク患者の治癒率は 90% を超えています。多くの研究者は、N MYC増幅がない疾患のステージ I-II と好ましい生物学的因子 (好ましい組織学的タイプ、高倍数性、およびN MYC 遺伝子増幅がない) があるステージ IVS をこのグループに含めます。ステージ I では、治療は腫瘍の外科的切除と観察に限定されます。残存腫瘍が残っている場合は、化学療法が行われます。重篤な生命を脅かす合併症がある場合は、化学療法の適応となります。最も広く使用されている薬剤は、カルボプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシドです。効果がない場合、放射線療法を使用できます。場合によっては (重篤な合併症がなく、腫瘍タイプの場合)、ステージ IVS の管理は観察のみに限定されます。ステージ IVS 神経芽腫の小児 80 人を対象とした研究では、この戦術を使用した生存率は 100% でした。症状が現れた場合、低用量化学療法により81%の生存率が得られました。多くの研究によると、このような症例では腫瘍切除を行っても生存率の上昇にはつながらないことが示されています。

平均リスク群には、ステージIII～IVの神経芽腫でNMyC増幅を示さない1歳未満の患者、およびステージIIIの神経芽腫でNMyC増幅を示さず、組織学的に良好な腫瘍バリアントを有する1歳以上の患者が含まれます。平均リスク群の患者は、70%の症例で治癒が可能です。さらに、1歳未満の小児では最も高い治癒率が観察されています。化学療法には低リスク群と同じ薬剤が使用されますが、投与期間と細胞増殖抑制剤の累積投与量は増加します。

最も困難な課題は、高リスク群の患者の治療です。高リスク群には、 NMUS増幅および／または腫瘍の予後不良な組織学的変異を有する症例、および1歳以上の小児におけるステージIVの症例が含まれます。この群の生存率は低く、10～40%です。積極的な治療戦略を講じても、再発はしばしば観察されます。

標準的なアプローチは、シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ダカルバジン、エトポシドを含む高用量化学療法レジメンを用いることです。その後、原発腫瘍部位に放射線照射を行います。

自家造血幹細胞移植は、治療成績の向上に一定の役割を果たしています。高用量化学療法と精製造血幹細胞の自家移植を受けた小児群を対象とした大規模ランダム化試験では、3年間の無イベント生存率は34%でした（地固め化学療法のみを受けた小児群ではわずか18%でした）。同じ試験では、化学療法終了後6ヶ月間、イソトレチノイン（13-シス-レチノイン酸）を使用することの利点が示されました。この薬剤を用いた分化誘導療法と併用した場合、3年間の無イベント生存率は有意に向上しました。

高リスク神経芽腫に対する新たな治療法が現在研究されている。神経芽腫細胞抗原に対するモノクローナル抗体を用いることで、一定の成果が得られている。神経芽腫細胞に発現しているガングリオシド2に対するキメラ免疫グロブリンを用いた経験も蓄積されている。抗体が腫瘍細胞に結合すると、補体活性化または抗体依存性細胞傷害により、腫瘍細胞が溶解する。この方法は、高リスク患者において、微小体積腫瘍の存在下での補助療法として用いられる。イオベングアン（I ^{131 ）を用いた標的放射線療法は、残存腫瘍を有する多くの患者において有効であることが証明されている。造血幹細胞移植の新しい方法（イオベングアン-I 131 を用いた骨髄破壊的療法、}タンデム移植など）は臨床試験段階にある。

放射線治療

実施された研究の結果では、放射線療法を受けた神経芽腫患者に生存率の改善は見られませんでした。現在、放射線療法は化学療法後に残存腫瘍がある場合、または緩和目的で使用されています。放射線量は36～40グレイです。幼児の場合、様々な臓器や組織への最大許容放射線負荷と、成長中の生物への悪影響の可能性を慎重に計算する必要があります。

神経芽腫は、自然退縮と急速な増殖の両方の可能性がある、最も特異なヒト腫瘍の一つです。この疾患の予後は、患者の年齢といくつかの生物学的特性に依存します。現在、神経芽腫に関して最も差し迫った問題として、以下のことが挙げられます。

• 集団スクリーニングの実施可能性
• 治療を必要としない小児のグループ（観察グループ）の決定。
• 再発性および難治性の腫瘍の治療。
• 神経芽細胞に標的効果をもたらす薬剤の探索。
• 抗腫瘍ワクチンの可能性。

これらの問題を解決すれば、小児に最も多くみられる悪性疾患の予後が劇的に変化する可能性がある。

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