若年性慢性関節炎の病態

近年、若年性関節リウマチの病因については精力的に研究されており、この疾患の発症は細胞性免疫と体液性免疫の両方の活性化に基づいている。

外来抗原は、抗原提示細胞（樹状細胞、マクロファージなど）によって吸収・処理され、抗原（または抗原に関する情報）をTリンパ球に提示します。抗原提示細胞とCD4 ⁺リンパ球の相互作用により、対応するサイトカインの合成が刺激されます。1型Tヘルパーの活性化時に産生されるインターロイキン-2（IL-2）は、免疫系の様々な細胞上の特異的なIL-2受容体と相互作用します。これにより、Tリンパ球のクローン増殖が促進され、Bリンパ球の成長が刺激されます。Bリンパ球は、形質細胞による免疫グロブリンGの大量合成、ナチュラルキラーの活性増加、マクロファージの活性化を促します。2型Tヘルパーによって合成されるインターロイキン-4（IL-4）は、免疫の体液性成分（抗体合成）の活性化、好酸球と肥満細胞の刺激、アレルギー反応の発現を引き起こします。

活性化Tリンパ球、マクロファージ、線維芽細胞、滑膜細胞は、全身症状の発現や関節の慢性炎症の維持に重要な役割を果たす、特定の一連の炎症誘発性サイトカインを生成する能力があります。

若年性関節リウマチにおけるサイトカイン

サイトカインは、免疫反応と炎症を媒介するポリペプチドのグループです。細胞の成長、分化、活性化を活性化します。サイトカインは多くの細胞によって産生されますが、白血球によって産生されるものはインターロイキンと呼ばれます。現在18種類のインターロイキンが知られています。白血球はまた、インターフェロンγや腫瘍壊死因子α、βも産生します。

すべてのインターロイキンは2つのグループに分けられます。第1のグループには、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10が含まれ、免疫調節、特にリンパ球の増殖と分化を促進します。第2のグループには、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-αが含まれます。これらのサイトカインは炎症反応の発現を促進します。Tリンパ球の前駆細胞（Tリンパ球）は、主に2種類のTヘルパーに分化します。Tリンパ球の分極度と異質性は、特定の細胞に向けられた抗原刺激の性質を反映しています。Th1/2の分極は、リーシュマニア症、リステリア症、蠕虫によるマイコバクテリア感染症などの感染症、およびアレルギーや自己免疫疾患などの非感染性の持続性抗原の存在下で決定されます。さらに、免疫応答の慢性化に伴い、リンパ球の分化度が高まります。T細胞ヘルパーの分化は、主にIL-12とIL-4という2つのサイトカインの影響下で起こります。インターロイキン-12は単球性抗原提示細胞、特に樹状細胞によって産生され、Th0からTh1への分化を誘導し、細胞性免疫の活性化に関与します。インターロイキン-4はTh0からTh2への分化を促進し、体液性免疫の活性化に関与します。Tリンパ球の分化におけるこれら2つの経路は拮抗的です。例えば、Th2型によって産生されるIL-4とIL-10は、Th1型の活性化を阻害します。

Th1細胞は、インターロイキン-2、インターフェロン-γ、腫瘍壊死因子-βを合成し、免疫の細胞性成分の活性化を引き起こします。Th2細胞は、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13といったサイトカインを合成し、免疫の体液性成分の活性化を促進します。Th0細胞は、あらゆる種類のサイトカインを産生することができます。

サイトカインは、通常、炎症誘発性サイトカインと抗炎症性サイトカイン、あるいはサイトカイン阻害因子に分類されます。炎症誘発性サイトカインには、IL-1、TNF-α、IL-6、インターフェロン-γが含まれ、抗炎症性サイトカインには、IL-4、IL-10、IL-13、およびIL-1受容体拮抗薬である腫瘍壊死因子の可溶性受容体であるトランスフォーミング成長因子βが含まれます。炎症誘発性サイトカインと非炎症性サイトカインの不均衡は、炎症過程の発症の根底にあります。炎症過程は、ライム病のようにIL-1とTNF-αの著しい増加が見られる急性の場合もあれば、自己免疫疾患のように長期にわたる場合もあります。長期的なサイトカイン不均衡は、持続性抗原の存在、またはサイトカインネットワークにおける遺伝的に決定された不均衡の結果である可能性があります。後者が存在すると、ウイルスや細菌などの誘因物質に対する免疫反応の後に恒常性が回復されず、自己免疫疾患が発症します。

若年性関節リウマチの病態経過における様々なバリアントにおける細胞応答の特徴を解析した結果、全身性バリアントではTh1/Th2-1混合応答が認められ、タイプ1ヘルパーの活性が優位であることが示された。若年性関節リウマチの病態経過における少関節型および多関節型バリアントでは、体液性免疫の活性化と抗体産生がより強く関連しており、そのためタイプ2ヘルパーの活性が優位となる。

サイトカインの生物学的効果は、その濃度および阻害因子との関係に依存することを考慮し、若年性関節リウマチのさまざまな変異体の活性とサイトカインとの相関関係を特定するための多くの研究が行われてきました。研究の過程で得られた結果は曖昧でした。ほとんどの研究は、疾患の全身性変異体が、可溶性IL-2受容体、ならびにIL-6およびその可溶性受容体のレベルの上昇と相関し、これがIL-6によって合成が刺激されるIL-1拮抗薬であるサイトカイン自体の活性を増強することを示しました。IL-6の合成はTNF-αによっても増強されます。1型および2型の可溶性TNF受容体レベルの分析では、それらの上昇と、若年性関節リウマチの全身性変異体の活性との相関が示されました。

少関節型若年性関節リウマチおよび脊椎関節症の患者では、主にIL-4およびIL-10の上昇レベルが検出されました。これは、多関節型および全身型若年性関節リウマチとは対照的に、関節における著しいびらん性変化の発現がないこと、患者の障害、およびこの疾患の変種の転帰の良好さと関係があります。

若年性慢性関節炎の免疫病態

未知の抗原は樹状細胞とマクロファージによって認識され、処理され、Tリンパ球に提示されます。

抗原提示細胞（APC）とCD4陽性リンパ球との相互作用は、対応するサイトカインの合成を刺激します。Th1細胞の活性化中に産生されるインターロイキン-2は、免疫系の様々な細胞に発現する特異的なIL-2受容体に結合します。IL-2と特異的受容体の相互作用は、Tリンパ球のクローン増殖を引き起こし、Bリンパ球の増殖を促進します。Bリンパ球の増殖は、形質細胞による免疫グロブリンG（IgG）の無制限な合成を促し、ナチュラルキラー細胞（NK）の活性を高め、マクロファージを活性化します。Th2細胞によって合成されるインターロイキン-4は、抗体の合成として現れる体液性免疫成分の活性化、好酸球、肥満細胞の活性化、アレルギー反応の発症を引き起こします。

活性化Tリンパ球、マクロファージ、線維芽細胞、滑膜細胞も炎症誘発性サイトカインを生成し、全身症状の発現や関節における慢性炎症の維持に主導的な役割を果たします。

発熱、発疹、関節炎、リンパ節腫脹、筋肉萎縮、体重減少、貧血、急性期タンパク質合成、T 細胞および B 細胞、線維芽細胞、滑膜細胞の活性化、骨吸収など、全身性若年性関節リウマチのさまざまな臨床的および生物学的症状は、インターロイキン-1 (IL-1) アルファおよびベータ、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-アルファ)、インターロイキン-6 (IL-6) の合成および活性の増加と関連しています。

炎症誘発性サイトカインは、関節外症状の発現を左右するだけでなく、関節リウマチ滑液の活性も左右します。

リウマチ性滑膜炎は、初期症状から慢性化し、その後、軟部組織、軟骨、骨の破壊が進行する傾向があります。軟骨および骨組織の破壊の原因は特に重要です。関節のあらゆる構成要素の破壊は、活性化マクロファージ、線維芽細胞、そして活発に増殖する滑膜細胞からなるパンヌスの形成によって引き起こされます。活性化マクロファージと滑膜細胞は、IL-1、TNF-α、IL-8、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、IL-βといった多数の炎症誘発性サイトカインを産生します。炎症誘発性サイトカインは、若年性関節リウマチにおいて、慢性炎症の持続と軟骨および骨の破壊において主要な役割を果たします。インターロイキン-1とTNF-αは、滑膜細胞と破骨細胞の増殖を刺激し、滑膜細胞、軟骨細胞、骨芽細胞によるプロスタタンジン、コラーゲナーゼ、ストロメリシンの合成を促進し、滑膜細胞による他のサイトカイン、特にIL-6とIL-8の合成と排泄を誘導します。インターロイキン-8は走化性を高め、多形核白血球を活性化します。活性化白血球は大量のタンパク質分解酵素を産生し、軟骨と骨の吸収を促進します。若年性関節リウマチでは、免疫担当細胞と滑膜細胞によって産生されるサイトカインの影響により、軟骨だけでなく、パンヌスから離れた場所で骨も破壊される可能性があります。

免疫反応中に刺激を受けたTリンパ球は、破骨細胞活性化因子（OPF）を産生します。OPFは破骨細胞の機能を亢進させ、骨吸収を促進します。この因子の放出はプロスタグランジンによって促進されます。若年性関節リウマチにおいては、マクロファージ、好中球、滑膜細胞、軟骨細胞といった様々な細胞によってOPFの産生が著しく増加します。

このように、免疫系の制御不能な反応は慢性炎症の発症につながり、時には関節の不可逆的な変化、関節外症状、そして患者の障害へと繋がります。若年性関節リウマチの病因が不明であることを考えると、病因療法は不可能です。このことから、この重篤な障害過程の制御は、病因論的治療、すなわちその発症メカニズムに意図的に影響を与え、特に免疫系の異常反応を抑制することを通じてのみ達成できるという論理的な結論が導き出されます。

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