リボムスチン

ベンダムスチン塩酸塩は、二官能性アルキル化活性を持つアルキル化抗がん剤です。

適応症 リボムスチン

• フルダラビンとの併用療法が不適切な場合の慢性リンパ性白血病（ビネー期BおよびC）の第一選択療法。
• リツキシマブまたはリツキシマブを含む治療中またはその後6か月間の疾患進行に対する緩悪性非ホジキンリンパ腫の単独療法。-多発性骨髄腫（進行を伴うデュリー・サーモン分類ステージIIまたはステージIII）に対するプレドニゾンと併用した第一選択療法。幹細胞移植が不適切で、サリドマイドまたはボルテゾミブによる診断時に臨床的神経障害がある65歳。

薬力学

ベンダムスチン塩酸塩の抗腫瘍効果および細胞毒性効果は、主にアルキル化による一本鎖および二本鎖 DNA 分子の架橋形成によるものです。その結果、DNAのマトリックス機能とその合成が損なわれます。

ベンダムスチン塩酸塩の抗腫瘍効果は、多くの分野で確認されています。 試験管内 さまざまな腫瘍細胞株（乳がん、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん、卵巣がん、さまざまな種類の白血病）および 生体内 腺腫瘍、肉腫、リンパ腫、白血病、小細胞肺癌のさまざまな実験モデルに関する研究)。

ベンダムスチン塩酸塩の活性プロファイルはヒト腫瘍細胞において明らかであり、他のアルキル化剤の活性プロファイルとは異なっていました。

塩酸ベンダムスチンは、異なる耐性機構を持つヒト腫瘍細胞株において交差耐性を示さないか、または軽度の交差耐性のみを示します。これは、少なくとも部分的には、他のアルキル化剤と比較してより長く持続する DNA との相互作用によるものです。さらに、臨床研究では、ベンダムスチンとアントラサイクリン系薬剤またはアルキル化剤またはリツキシマブとの間には完全な交差耐性がないことが判明しています。ただし、PAの数が少ない

薬物動態

分布

フェーズ 1 の半減期 (t 1/2 ) 120 mg/m の用量でベンダムスチンを 30 分間静脈内注入した後 2 体表面積は28.2分でした。薬剤を 30 分間静脈内注入した後の中心分布量は 19.3 L でした。平衡状態での薬剤のボーラス投与後の分布量は 15.8 ～ 20.5 L でした。

活性物質の 95% 以上が血漿タンパク質 (主にアルブミン) に結合します。

代謝

ベンダムスチン塩酸塩は主に肝臓で代謝されます。ベンダムスチン塩酸塩の体外への主な排泄経路は、加水分解してモノヒドロキシベンダムスチンとジヒドロキシベンダムスチンを形成することです。シトクロム P450 アイソザイム CYP 1A2 は、肝臓における N-デスメチルベンダムスチンと代謝物ガンマ-ヒドロキシベンダムスチンの形成に関与しています。ベンダムスチンのその他の重要な経路代謝にはグルタチオンへの結合が含まれます。インビトロでは、ベンダムスチンは CYP 1A4、CYP 2C9/10、CYP 2D6、CYP 2E1 および CYP ZA4 を阻害しません。

排泄

120 mg/m の用量で 12 人の被験者に薬物を 30 分間注入した後の平均総クリアランス 2 は639.4mL/分でした。投与量の約 20% が 24 時間以内に尿とともに排泄されました。

尿中に排泄される未変化のベンダムスチンとその代謝物は、次のような降順で分布します。ベンダムスチン＞ジヒドロキシベンダムスチン＞酸化代謝物＞ N-デスメチルベンダムスチン。

極性代謝産物は主に胆汁とともに排泄されます。

肝機能障害における薬物動態

30～70%の腫瘍/転移性臓器の関与があり、肝機能がわずかに低下している患者(血清ビリルビンああ )、最大血中濃度に達するまでの時間 (t ああ )、薬物動態曲線下面積 (AUC)、ベータ相半減期 (t 1/2β ）、分布量、クリアランスおよび排泄量。

腎機能障害における薬物動態

で クレアチニンクリアランスのある患者 > 10 mL/min（透析患者を含む）では、肝機能および腎機能が正常な患者と比較して、有意差はありませんでした。 : ベータ段階中 (t 1/2β ）、分布量と排泄量。

高齢の患者さん

薬物動態研究には84歳までの患者が含まれていた。 Bic 因子はベンダムスチン塩酸塩の薬物動態に大きな影響を与えません。

禁忌

ベンダムスチン塩酸塩および/またはマンニトールに対する過敏症;授乳期間。重度の肝機能不全（ビリルビンレベル > 3.0 mg/dL）。黄疸;重度の骨髄抑制と血液中の形態要素の数の顕著な変化（最大3×109未満の白血球数の減少） /L および/または血小板 /L);治療前30日以内に外科的介入が行われた場合。感染症、特に白血球減少症を伴う感染症。黄熱病の予防接種の期間

副作用 リボムスチン

ベンダムスチン塩酸塩で最も一般的な副作用は、血液系副作用（白血球減少症、血小板減少症）、皮膚毒性（アレルギー反応）、全身症状（発熱）、胃腸症状（吐き気、嘔吐）です。

MedDRA によるクラス /システムマ /組織	よく。 ≥ 1/10	多くの場合、≧ 1/100 ～	まれに ≧1/1000	まれに 1/10,000 以上から	非常に珍しい	頻度が不明 (入手可能なデータから推定できない)
感染症と蔓延	NOS 感染。 日和見感染症（帯状疱疹、サイトメガロウイルス、B型肝炎など）を含む		肺嚢胞性 肺炎	敗血症	原発性非定型肺炎
dobroの新結成 質的、悪性		腫瘍溶解症候群	骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病
血液およびリンパ系	白血球減少症 NOS*、血小板減少症、リンパ球減少症	出血、貧血、 好中球減少症	汎血球減少症	敗北 骨髄	溶血
免疫系		NOS 過敏反応 *		アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応	アナフィラキシーショック
神経系	頭痛	不眠症、 めまい		眠気、 失声症	味覚障害、感覚異常、末梢感覚神経障害、抗コリン作動性症候群、神経障害、運動失調、脳炎
心の面では		動悸、狭心症、不整脈などの心臓機能障害	心嚢液貯留、心筋梗塞、心不全		頻脈	心房細動
血管		低血圧、高血圧。		急性循環 血管不全	静脈炎
呼吸器系、胸部および縦隔臓器。		肺機能不全			肺線維症
消化管疾患	吐き気、ブルー- シャフト	下痢、便秘、口内炎			出血性食道炎、消化管出血。
皮膚および皮下組織		脱毛症、 皮膚疾患 NAS。		紅斑、皮膚炎、そう痒症、斑点丘疹性発疹、多汗症		スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、 好酸球増加症および全身症状を伴う薬物反応（DRESS症候群）*
生殖器系および乳腺の疾患		無月経			不妊
肝胆道障害						肝不全
一般障害、投与部位の障害	粘膜の炎症、 衰弱、発熱。	痛み、発熱、脱水症状、食欲不振。			多臓器不全
臨床検査	ヘモグロビンの減少、クレアチニンと尿素の増加	アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇/ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、ビリルビン値、低カリウム血症
腎臓および泌尿生殖器疾患						腎不全

NOS - 特に指定なし。

* リツキシマブとの併用療法。

蕁麻疹の単独の報告があります。局所的な炎症および血栓性静脈炎。偶発的な血管外投与後の軟組織壊死。汎血球減少症; B型肝炎ウイルスの再活性化。腫瘍溶解症候群とアナフィラキシー。

アルキル化剤（ベンダムスチンを含む）を投与されている患者では、骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病のリスクが増加します。二次腫瘍の発生は、化学療法の中止から数年後に発生する可能性があります。

過剰摂取

最大耐用量は 280 mg/m でした 2 3週間に1回、リボムスチンを30分間点滴します。

グレード 2 毒性の一般基準の心臓イベントは、虚血性 ECG 変化によって現れ、境界線の用量関連として評価されました。

3週間ごとのコースの1日目と2日目にリボムスチンを30分間点滴するさらなる研究では、最大耐量は180 mg/m2でした。 2。用量制限毒性はグレード 4 の血小板減少症でした。心臓毒性は、この治療計画では用量制限毒性ではありませんでした。

過剰摂取の場合、副作用の発現が増加する可能性があります。

治療措置

特別な解毒剤はありません。血液学的副作用を修正するには、骨髄移植および輸血療法 (血小板、赤血球塊) または血液増殖因子の使用が必要になる場合があります。ベンダムスチン塩酸塩またはその代謝産物は、透析中にほとんど除去されません。

他の薬との相互作用

いいえ 生体内 研究が行われています。

リボムスチンと骨髄抑制剤を併用すると、リボムスチンおよび/または骨髄に影響を与える薬剤の効果が増強される可能性があります。患者の全身状態を弱めたり、骨髄機能を抑制したりする治療を施すと、リボムスチンの毒性作用が増大する可能性があります。

リボムスチンとシクロス​​ポリンまたはタクロリムスを併用すると、リンパ増殖のリスクを伴う重大な免疫抑制が生じる可能性があります。

細胞増殖抑制剤は、生ワクチン接種後の抗体産生を減少させ、致死的な感染リスクを高める可能性があります。基礎疾患により免疫力が低下している患者ではリスクが高くなります。

ベンダムスチンは、シトクロム P450 の CYP 1A2 アイソザイムによって代謝されます (薬物動態のセクションを参照)。したがって、フルボキサミン、シプロフロキサシン、アシクロビル、シメチジンなどの CYP 1A2 阻害剤と相互作用する可能性があります。

保管条件

光を避け、温度が25°Сを超えない場所に保管してください。小児の手の届かない場所に保管。

特別な指示

骨髄抑制

ベンダムスチンを使用している患者は骨髄抑制を発症する可能性があるため、白血球、血小板、ヘモグロビン、好中球のレベルを少なくとも週に1回監視する必要があります。以下の指標が満たされた場合、リボムスチンによる一連の治療を継続できます: 白血球数 > 4×109 / L および血小板 >100× 109 /L.

感染症

ベンダムスチンでは、細菌感染（肺炎や敗血症）や、ニューモシスチス肺炎、水痘帯状疱疹、サイトメガロウイルスなどの日和見微生物による感染（日和見感染）など、重篤または致死的な感染症が報告されています。ベンダムスチンの使用後は、主に併用でリツキシマブまたはオビヌツズマブを使用した場合、死亡例を含む進行性多巣性白質脳症（PML）の症例が報告されています。

塩酸ベンダムスチンによる治療は、治療完了後少なくとも 7 ～ 9 か月間、リンパ球減少症の長期化 (600/μL 未満) と CD4 陽性 T 細胞 (ヘルパー T 細胞) の減少 (200/μL 未満) を引き起こす可能性があります。ベンダムスチンをリツキシマブと組み合わせて使用​​すると、CD4 陽性 T 細胞数の減少がより顕著になるようです。ベンダムスチンの使用により白血球減少症が発生し、CD4 陽性 T 細胞数が低下している患者は、（日和見）感染症を発症しやすいため、治療中は呼吸困難の症状がないか患者を監視する必要があります。患者には、発熱や呼吸器症状など、新たな感染症の兆候があればすぐに報告するようアドバイスする必要があります。 （日和見）感染の兆候がある場合は、ベンダムスチン塩酸塩療法の中止を検討する必要があります。

新たな神経学的、認知的、または行動的徴候や症状を有する患者の鑑別診断を行う場合、進行性多巣性白質脳症の存在を評価する必要があります。 PML が疑われる場合は、適切な診断検査を実施し、PML の存在が排除されるまでベンダムスチンを中止する必要があります。

B型肝炎の再活性化

B型肝炎の慢性経過患者におけるB型肝炎の再活性化は、ベンダムスチン塩酸塩による治療後に起こります。場合によっては、致命的な結果を含む急性肝不全が観察されています。ベンダムスチン塩酸塩による治療を開始する前に、患者はHBV感染の検査を受ける必要があります。治療を開始する前に、B型肝炎の検査結果が陽性の患者（活動性疾患のある患者を含む）および治療中にHBV感染の結果が陽性の患者は、医師（肝臓専門医）に相談する必要があります。 ）。ベンダムスチン塩酸塩による治療を必要とするHBVキャリアは、治療の全過程中および治療終了後の数か月間、HBV感染の活動性発現の症状を注意深く監視する必要があります。

皮膚の反応

発疹、有毒皮膚反応、水疱性発疹などの皮膚反応が報告されています。ベンダムスチン塩酸塩の使用に関連して、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症および全身症状（DRESS症候群）が報告されており、場合によっては致死的な結果を伴います。

ベンダムスチン塩酸塩を他の抗がん剤と併用した場合に反応が起こった例もあり、因果関係は明確には証明できません。発生した皮膚反応は、治療を継続することにより進行し、症状が悪化する場合があります。皮膚反応が進行した場合は、リボモスチンの使用を控える必要があります。重度の皮膚反応があり、ベンダムスチンとの因果関係が疑われる場合には、使用を中止する必要があります。

心臓障害

ベンダムスチン塩酸塩による治療中、心疾患患者は血中カリウム濃度を監視し、カリウム濃度が 100% 未満の場合はカリウム製剤を使用する必要があります。 3.5 mmol/L、心電図モニタリングを実施する必要があります。

ベンダムスチンによる治療中に致死的な心筋梗塞や心不全が報告されています。心臓病のある患者または心臓病の病歴がある患者は、注意深く監視する必要があります。

吐き気、嘔吐

吐き気と嘔吐の対症療法には制吐薬を使用する必要があります。

腫瘍溶解症候群

腫瘍溶解症候群（TLS）は臨床試験で報告されています。通常、薬剤の初回投与後 48 時間以内に発生し、治療しなければ OPN を引き起こし、死に至る可能性があります。十分な水分補給、血液化学（特にカリウムと尿酸レベル）の注意深いモニタリング、尿酸降下剤（アロプリノールやラズブリカーゼ）の使用などの予防措置が治療前に行われます。

ベンダムスチンとアロプリノールの併用によるスティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死融解症の数例が報告されています。

アナフィラキシー

ベンダムスチンに対する注入反応は臨床試験で頻繁に発生しています。症状は通常は軽度で、発熱、悪寒、そう痒症、発疹などがありました。まれに、重度のアナフィラキシー反応やアナフィラキシー様反応が発生することがあります。治療の最初のサイクルの後、患者は注入反応に特徴的な症状の病歴について質問されるべきです。注入反応の病歴がある患者の場合は、抗ヒスタミン薬、解熱薬、コルチコステロイドの使用を含む、そのような反応を防ぐための措置を考慮する必要があります。

グレード III 以上のアレルギー反応を経験した患者には、薬を再処方しないでください。

非黒色腫皮膚がん

臨床試験では、ベンダムスチンを含む治療を受けている患者において、非黒色腫皮膚がん（基底腫および扁平上皮がん）のリスク増加が認められました。すべての患者、特に皮膚がんの危険因子を持つ患者には、定期的な皮膚検査が推奨されます。

避妊

ベンダムスチン塩酸塩には催奇形性および変異原性作用があります。女性は治療中に妊娠を防ぐために効果的な避妊法を使用する必要があります。男性患者には、治療中および薬剤使用後6か月間は効果的な避妊法を使用することが推奨されます。不可逆的な不妊症の可能性があるため、ベンダムスチン塩酸塩による治療の前に精子の保存を検討することが推奨されます。

血管外漏出

血管外漏出が発生した場合は、注入を直ちに中止する必要があります。短時間吸引した後、針を抜く必要があります。血管外漏出部分は冷却する必要があります。血管外漏出が生じた場所で腕を上げる。副腎皮質ステロイドの使用や補助療法では、大きな改善は見られません。

妊娠中または授乳中に使用してください。

妊娠

妊娠中のリボムスチンの使用に関するデータは不十分です。前臨床研究では、ベンダムスチンには胚/胎児毒性、催奇形性、遺伝毒性効果があります。妊娠中の女性には、重要な適応症への使用を除き、この薬を処方すべきではありません。女性は胎児に対する潜在的なリスクについて知らされるべきです。治療中に妊娠した場合は、遺伝カウンセリングが必要です。

避妊

治療前および治療中に効果的な避妊方法を使用することが推奨されます。

男性患者には、治療中および薬物使用後6か月間は父親になることを避けることが推奨されます。不可逆的な不妊症の可能性があるため、ベンダムスチン塩酸塩による治療の前に精子の保存が推奨されます。

母乳育児

ベンダムスチンが母乳に移行するかどうかは不明であるため、授乳中のベンダムスチン塩酸塩の投与は禁忌です（「禁忌」のセクションを参照）。授乳中にベンダムスチン塩酸塩の使用が必要になった場合は、授乳を中止する必要があります。

モータートランスポートやその他のメカニズムを駆動する際の反応速度に影響を与える機能

リボムスチンは、車やその他の機構を運転する能力に大きな影響を与えます。

リボムスチンによる治療中に、運動失調、末梢神経障害、傾眠が報告されています（「副作用」の項を参照）。このような反応が起こった場合には、モーター輸送の駆動や他の機構との併用を避ける必要があることを患者に警告する必要があります。

賞味期限

3年。