リボムスチン

塩酸塩ベンダマスチンは、二機能性アルキル化活性を備えたアルキル化抗がん剤です。

適応症 リボムスチン

• フルダラビンとの併用療法が不適切な場合、慢性リンパ球性白血病（Binet Bind BおよびC）の第一選択療法（Binet段BおよびC）。
• リツキシマブまたはリツキシマブ含有療法後または6か月後または6か月後の疾患進行のための無溶剤非ホジキンリンパ腫に対する単剤療法。第一系骨髄腫のプレドニゾンと組み合わせた第一系療法（進行を伴う後継者分類IIまたはIIIステージIII）65歳以上の患者の年齢を使用しています。サリドマイドまたはボルテゾミブ。

薬力学

塩酸塩の抗腫瘍性および細胞毒性効果は、主にアルキル化による一本鎖および二本鎖DNA分子の架橋の形成によるものです。その結果、DNAのマトリックス関数とその合成は損なわれます。

塩酸塩ベンダムスチンの抗腫瘍効果は、さまざまな腫瘍細胞株（乳がん、非小細胞および小細胞肺癌、卵巣癌、さまざまな種類の白血病）に関する多数のin vitro研究で確認されており、腺腫瘍、肉腫、リンファ腫、白血病および小型細胞癌のさまざまな実験モデルでin vivoで確認されています。

塩酸塩ベンダマスチンの活性プロファイルは、ヒト腫瘍細胞で明らかであり、他のアルキル化剤とは異なりました。

塩酸塩ベンダムスチンは、異なる耐性メカニズムを備えたヒト腫瘍細胞株では、少なくとも部分的には他のアルキル化剤と比較して長持ちするDNAとの相互作用が原因であるという軽度の交差耐性を示しないか、または軽度の交差耐性を示しています。さらに、臨床研究では、ベンダムスチンとアントラサイクリンまたはアルキル化剤またはリツキシマブの間に完全な交差耐性がないことがわかっています。ただし、少数のPA

薬物動態

分布

120 mg/m 2体表面積の用量でのベンダムスチンの静脈内注入後のフェーズ1（T 1/2）の半減期は28.2分でした。薬物を30分間静脈内注入した後、分布の中心体積は19.3 Lでした。平衡状態での薬物投与後、分布量は15.8-20.5 Lでした。

活性物質の95％以上が血液血漿タンパク質（主にアルブミン）に結合します。

代謝

塩酸塩ベンダマスチンは、主に肝臓で代謝されます。体からの塩酸塩の排泄の主な経路は、モノヒドロキシとジヒドロキシベンダムスティンを形成するための加水分解です。ベンダマスチン代謝には、グルタチオンへの結合が含まれます。 in vitroでは、ベンダマスチンはCYP 1A4、CYP 2C9/10、CYP 2D6、CYP 2E1、CYP ZA4を阻害しません。

排泄

120 mg/m 2の用量で12人の被験者に薬物を30分間注入した後の平均総クリアランスは、639.4 ml/minでした。投与された用量の約20％が24時間以内に尿で排泄されました。

尿式に排泄された未変更のベンダマスチンとその代謝物は、次のように減少順に分布しています。Monohydroxybendamustine＆gt; Bendamustine＆gt; dihydroxybendamustine＆gt;酸化メタボライト＆gt; n-デスメチルベンダムスティン。

極代謝産物は主に胆汁で排泄されます。

肝機能障害における薬物動態

30〜70％の腫瘍/転移性臓器の関与と肝臓機能のわずかな減少（血清ビリルビン＆lt; 1.2 mg/dl）の患者では、正常な肝臓および腎機能の患者と比較して、値の有意差は観察されませんでした：ベンダマスティン最大血漿濃度（c MAH）、最大血液濃度（T MAH）、地域に達する（T MAH）。半減期（t 1/2β）、分布の量、クリアランス、排泄。

腎機能障害における薬物動態

クレアチニンクリアランス＆gt;正常な肝機能および腎機能の患者と比較して、10 mL/min（透析患者を含む）、ベータ相（t 1/2β）、分布および排泄量に有意差はありませんでした。

高齢患者

薬物動態研究には、最大84歳までの患者が含まれていました。 BIC因子は、塩酸塩の薬物動態に大きな影響を与えません。

禁忌

塩酸塩および/またはマンニトールに対する過敏症;母乳育児期間;重度の肝機能不全（ビリルビンレベル＆gt; 3.0 mg/dl）;黄疸;重度の骨髄抑制と血液中の形態要素の数の顕著な変化（＆lt; 3×109 /lおよび /または血小板＆lt; 75×109 /lまでの白血球数の減少）;治療の30日未満の外科的介入;感染症、特に白血球減少症を伴うもの;黄熱病に対する予防接種の期間

副作用 リボムスチン

塩酸塩の最も一般的な副作用は、血液学的副作用（白血球減少症、血小板減少症）、皮膚毒性（アレルギー反応）、憲法症状（発熱）、および消化管症状（吐き気、嘔吐）です。

MeddraによるClas /Syste-Ma /組織	非常に頻繁に。 ≥1/10	多くの場合、1/100から＆lt; 1/10	まれに ≥1/1000 To＆lt; 1/100	まれに1/10,000から＆lt; 1/1000	非常にまれです＆lt; 1/10000	頻度不明（利用可能なデータから推定できません）
感染と感染	NOS感染。 日和見感染症を含む（例：帯状疱疹、サイトメガロウイルス、B型肝炎）	肺炎症 肺炎	敗血症	原発性非定型肺炎
ドブロの新しい形成 - 定性的、悪性	腫瘍溶解症候群	骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病
血液およびリンパ系	Leukopenia nos*、血小板減少症、リンパ球減少症	出血、貧血、 好中球減少症	パンシートペニア	敗北 骨髄	溶血
免疫系	NOS過敏症反応 *	アナフィラキシー反応、アナフィラクトイド反応	アナフィラキシーショック
神経系	頭痛	不眠症、 めまい	眠気、 アフォニア	味覚障害、知覚異常、末梢感覚神経障害、抗コリン作動性症候群、神経障害、運動失調、脳炎
ハート側	動pit、狭心症、不整脈などの心機能障害	心膜滲出、心筋梗塞、心不全	頻脈	心房細動
血管	低血圧、高血圧。	急性循環 - 血管不足	静脈炎
呼吸器系、胸部および縦隔臓器。	肺機能障害	肺線維症
胃腸管障害	吐き気、blu- シャフト	下痢、便秘、口内炎	出血性食道炎、胃腸出血。
皮膚と皮下組織	脱毛症、 皮膚障害 Nas。	紅斑、皮膚炎、プリタス、胆管性病原性発疹、高血圧症	スティーブンスジョンソン症候群、有毒な表皮壊死、 好酸球および全身症状による薬物反応（ドレス症候群）*
生殖系と乳腺の障害	無月経	不妊
肝毒性障害	肝不全
一般的な障害、管理部位の障害	粘膜の炎症、 衰弱、輝症。	痛み、発熱、脱水、食欲不振。	ポリオルガン障害
臨床検査	ヘモグロビンの減少、クレアチニンと尿素の増加	アラニンアミノトランスフェイゼの標高/ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、ビリルビン濃度、低カリウム血症
腎障害および泌尿生殖器障害	腎不全

NOS-それ以外の場合は指定されていません。

*リツキシマブとの併用療法。

Ur麻疹の孤立した報告があります。局所的な刺激と血栓障害;偶発的な血管外投与後の軟部組織壊死。パンシートペニア; B型肝炎ウイルス再活性化;腫瘍溶解症候群およびアナフィラキシー。

骨髄異形成症候群と急性骨髄性白血病のリスクは、アルキル化剤を投与されている患者（ベンダムスチンを含む）で増加します。二次腫瘍の発生は、化学療法が中止されてから数年後に発生する可能性があります。

過剰摂取

最大耐量は、3週間に1回、リブマスチンの280 mg/m 2 30分間の注入でした。

グレード2毒性の一般的な基準の心臓イベントは、虚血性ECGの変化によって現れ、境界線量関連として評価されました。

3週間ごとにコースの1日目と2日目にリブマスチンを30分間注入したさらなる研究では、最大耐量は180 mg/m 2でした。用量制限毒性はグレード4の血小板減少症でした。心臓毒性は、この治療レジメンで用量制限毒性ではありませんでした。

過剰摂取の場合、副作用の症状を増加させることができます。

治療測定

特定の解毒剤はありません。血液副作用を修正するには、骨髄移植と輸血療法（血小板、赤血球腫瘤）または血液学的成長因子の使用が必要になる場合があります。透析中に塩酸塩またはその代謝産物が取るに足らない除去されます。

他の薬との相互作用

生体内研究は実施されていません。

骨髄抑制剤とのリボマスチンの付随的な使用では、骨髄に影響を与えるリボマスチンおよび/または薬物の効果が増強される可能性があります。患者の一般的な状態を弱めるか、骨髄機能を抑制する治療の投与は、リブマスチンの毒性効果を増加させる可能性があります。

シクロスポリンまたはタクロリムスを伴うリボマスチンの付随的な使用は、リンパ増殖のリスクを伴う有意な免疫抑制をもたらす可能性があります。

細胞症は、ワクチン接種後のライブワクチンで抗体産生を減少させ、感染のリスクを高める可能性がありますが、これは致命的です。根底にある疾患の結果として、免疫系が低下した患者のリスクは増加します。

ベンダムスチンは、シトクロムP450のCYP 1A2アイソザイムによって代謝されます（薬物動態セクションを参照）。したがって、フルボキサミン、シプロフロキサシン、アシクロビル、シメチジンなどのCYP 1A2阻害剤との潜在的な相互作用があります。

保管条件

25°сを超えない温度で光から保護された場所に保管してください。子供の手の届かないところにいない。

特別な指示

骨髄抑制

ベンダムスチンを使用している患者は骨髄抑制を発症する可能性があるため、少なくとも週に1回は白血球、血小板、ヘモグロビン、好中球のレベルを監視する必要があります。次の指標がある場合は、リボマスチンによる治療のコースを継続できます：白血球＆gt; 4×109 / lおよび血小板＆gt; 100×109 / l。

感染

深刻なまたは致命的な結果を伴う感染症は、細菌感染症（肺炎や敗血症）を含むベンダムスチンで報告されており、肺炎球菌肺炎、Zoster、Cytomagalovirusなどの肺炎球球腫球菌、肺胞子ゾステス、シトメガロビロスなどの日和見微生物（日和見感染）によって引き起こされる感染症が報告されています。致命的な症例を含む進行性多焦点白血球脳症（PML）の症例が報告されています。

塩酸塩ベンダムスチンによる治療は、リンパ球球球性延長（＆lt; 600/μl）を延長し、CD4陽性T細胞（Tヘルパー細胞）を減少させた可能性があります（Tヘルパー細胞）（＆LT; 200/μL）治療の完了後少なくとも7-9か月後に。リツキシマブと組み合わせて。白血球減少症の患者とベンダムスチンの使用によって誘発されるCD4陽性T細胞数が低い患者は、（日和見的）感染症の影響を受けやすくなります。したがって、患者は治療中の呼吸困難の症状を監視する必要があります。患者は、発熱や呼吸器症状を含む感染症の新しい兆候を直ちに報告することをお勧めする必要があります。 （日和見的な）感染症の兆候がある場合は、塩酸塩塩塩療法の中止を考慮する必要があります。

新規または悪化した神経学的、認知的、または行動徴候または症状のある患者に鑑別診断を下す場合、進行性の多焦点白血球症の存在を評価する必要があります。 PMLが疑われる場合、PMLの存在が除外されるまで、適切な診断検査を実施し、ベンダムスチンを中止する必要があります。

B型肝炎の再活性化

慢性疾患の経過患者におけるB型肝炎の再活性化は、塩酸塩ベンダマスチンによる治療後に発生します。場合によっては、致命的な結果を含む急性肝不全が観察されています。塩酸塩ベンダムスチンで治療を開始する前に、患者はHBV感染の検査を受ける必要があります。治療を開始する前に、B型肝炎（活性疾患のある患者を含む）の陽性検査結果を有する患者、および治療中にHBV感染症の陽性結果がある患者は医師（肝臓専門医）に相談する必要があります。塩酸塩ベンダマスチンによる治療を必要とするHBVキャリアは、治療の全過程と治療の終了後数ヶ月間、HBV感染の活性症状の症状を綿密に監視する必要があります。

皮膚反応

発疹、毒性の皮膚反応、および水疱性エクサン性などの皮膚反応が報告されています。 Stevens-Johnson症候群、有毒な表皮壊死および全身性症状（ドレス症候群）は、致命的な結果をもたらす塩酸塩の使用に関連して報告されています。

他の抗がん剤と組み合わせて塩酸塩を組み合わせて使用した場合、いくつかの反応が発生したため、因果関係を明確に確立することはできません。発生した皮膚反応は、継続的な治療で進行する可能性があり、それらの症状が悪化する可能性があります。皮膚反応が進行する場合、リボモスチンに差し控えるべきです。重度の皮膚反応の場合、ベンダムスチンとの因果関係が疑われる場合、薬物の使用を中止する必要があります。

心臓障害

Bendamustine塩酸塩による治療中、心疾患の患者は血液カリウムレベルを監視し、カリウムレベルの場合はカリウム製剤を使用する必要があります。 3.5 mmol/L、および心電図モニタリングを実行する必要があります。

致命的な心筋梗塞と心不全は、ベンダムスチンによる治療中に報告されています。心臓病または心臓病の病歴のある患者は綿密に監視する必要があります。

吐き気、嘔吐

吐き気と嘔吐の症候性治療には、制吐薬を使用する必要があります。

腫瘍溶解症候群

腫瘍溶解症候群（TLS）は臨床試験で報告されています。通常、薬物の最初の用量の48時間以内に発生し、治療なしではOPNと死につながる可能性があります。適切な水分補給、血液化学（特にカリウムおよび尿酸レベル）の慎重なモニタリングなどの予防的測定、および治療前に低尿症薬（アロプリノールとラズリカーゼ）の使用が使用されます。

Stevens-Johnson症候群と毒性の表皮壊死のいくつかの症例は、ベンダムスチンとアロプリノールを併用して報告されています。

アナフィラキシー

臨床試験では、ベンダムチンへの注入反応が頻繁に発生しています。症状は通常軽度であり、発熱、悪寒、pr症、発疹が含まれていました。まれに、重度のアナフィラキシーおよびアナフィラクトイド反応が発生しています。治療の最初のサイクルの後、患者は注入反応に特徴的な症状の病歴について疑問を投げかける必要があります。注入反応の既往歴のある患者については、抗ヒスタミン薬、抗脂肪剤、コルチコステロイドの使用を含む、そのような反応を防ぐための手段を考慮する必要があります。

グレードIII以上のアレルギー反応を経験した患者は、薬物を再記述すべきではありません。

非黒色腫皮膚がん

臨床試験では、ベンダムスチンを含む治療を受けている患者では、非黒色腫皮膚がん（玄腫および扁平上皮がん）のリスク増加が認められました。定期的な皮膚検査は、すべての患者、特に皮膚がんの危険因子を持つ患者に推奨されます。

避妊

塩酸塩ベンダマスチンには、催奇形性および変異原性の効果があります。女性は、治療中の妊娠を防ぐために効果的な避妊法を使用する必要があります。男性患者は、治療中および薬物の使用後6か月間、効果的な避妊法を使用することをお勧めします。塩酸塩ベンダマスチンで治療する前に、不可逆的な不妊の可能性があるため、精子の保存を検討することをお勧めします。

血管外拡張

排出が発生した場合、注入はすぐに停止する必要があります。短時間の吸引の後、針は撤回する必要があります。血管外拡張領域を冷却する必要があります。血管外拡張が発生した腕を上げます。コルチコステロイドの使用とアジュバント治療は、大幅な改善をもたらしません。

妊娠または授乳中に使用します。

妊娠

妊娠中のリボマスチンの使用に関するデータが不十分です。前臨床研究では、ベンダムスチンには胚/胎児毒性、催奇形性、遺伝毒性効果があります。妊娠中の女性は、重要な適応症に使用することを除いて、薬を処方すべきではありません。女性は、胎児に対する潜在的なリスクを知らされるべきです。治療中に妊娠が発生した場合、遺伝カウンセリングが必要です。

避妊

治療前および治療中に効果的な避妊法を使用することをお勧めします。

男性患者は、治療中および薬物の使用後6ヶ月間父性を避けることをお勧めします。不可逆的な不妊症の可能性があるため、塩酸塩を治療する前に精子の保存が推奨されます。

母乳育児

ベンダムスチンが母乳に通過するかどうかは不明であるため、授乳中の塩酸塩の投与が禁忌であるかどうかは不明です（セクション「禁忌」を参照）。授乳中に塩酸塩を使用する必要がある場合は、母乳育児を中止する必要があります。

運動輸送やその他のメカニズムを駆動するときに反応速度に影響を与える能力

Ribomustineは、車やその他のメカニズムを運転する能力に大きな影響を及ぼします。

運動失調、末梢神経障害、および傾斜は、リボムスチンによる治療中に報告されています（セクション「副作用」を参照）。患者は、そのような反応が発生した場合、運動輸送を促進し、他のメカニズムを扱うべきであることを警告する必要があります。

賞味期限

3年。