ラモトリギン

ラモトリンは抗けいれん薬であり、ラモトリギンという物質を含有しています。

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適応症 ラモトリーナ

適応症には次のようなものがあります:

• てんかんの治療。12歳以上の小児および成人：全般発作または部分発作（強直間代発作を含む）の併用療法または単独療法、ならびにレノックス・ガストー症候群を背景として発症するこれらの発作の治療。2～12歳の小児で上記の疾患を有する場合：補助薬として。
• 典型的な軽度のてんかんに対する単剤療法。
• 成人における双極性障害の治療。双極性障害患者の感情障害の進行段階の予防、特にうつ病の症状の予防。

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リリースフォーム

25mg、50mg、100mgの錠剤をご用意しています。1ブリスターには10錠が入っています。1包装には1、3、または6枚のブリスターストリップが入っています。

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薬力学

ラモトリギンはフェニルトリアジン誘導体です。シナプス前神経細胞壁内の電圧依存性ナトリウムチャネルを遮断し、興奮性神経伝達物質の過剰放出を抑制することで、抗てんかん薬として作用します。この興奮性神経伝達物質は主にグルタミン酸であり、てんかん発作の主な原因物質の一つであるアミノ酸です。

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薬物動態

経口投与後、薬剤は消化管で完全にかつ速やかに吸収されます。血漿中濃度の最高値は2.5時間後に認められます。食事と一緒に服用した場合、最高値に達するまでの時間は長くなりますが、食事は吸収の程度に影響を与えません。

血漿タンパク質との合成率は55%に達します。活性成分は激しい代謝を受け、その分解生成物としてN-グルクロン酸抱合体が主に生成されます。成人におけるこの物質の半減期は29時間ですが、小児ではこの時間は短くなります。

腐敗生成物は主に腎臓から排泄され（変化せず、10%未満）、残りの2%は便中に排泄されます。

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投薬および投与

12 歳以上の小児および成人のてんかん治療のための投与計画。

単剤療法：

• 1～2 週間 – 1 日 1 回 25 mg の薬剤。
• 3～4 週間 – 1 日 1 回 50 mg の薬剤。
• 維持量 – 1日100～200mg（1回または2回に分けて服用）。必要な用量は、望ましい効果が得られるまで、1～2週間ごとに1日量を50～100mgずつ徐々に増やすことで得られます。場合によっては、1日量は500mgに達することもあります。

バルプロ酸ナトリウムとの併用（他の追加薬剤を除く）：

• 1～2週間 – 1日おきに25 mg（または1日あたり12.5 mg）
• 3～4 週間 – 1 日 1 回 25 mg
• 維持療法 - 1日100～200mg（1回または分割投与）。必要な用量は、1～2週間ごとに25～50mgずつ増量することで得られます。

カルバマゼピン、フェニトイン、プリミドン、フェノバルビタール、またはその他の肝酵素誘導剤との併用（バルプロ酸ナトリウムは使用しない）：

• 1～2週間 – 1日1回50 mg;
• 3～4 週間 – 1 日 100 mg を 2 回に分けて服用します。
• 維持量 - 1日200～400mg（2回に分けて服用）とし、1～2週間ごとに100mgを超えない範囲で徐々に増量します。症例によっては、1日700mgの服用が必要となる場合もあります。

肝酵素に重大な影響（阻害/誘導）を及ぼさない他の薬剤との併用（バルプロ酸ナトリウムは使用しない）:

• 1～2週間 – 1日1回、25 mg
• 3～4 週間 – 1 日 1 回 50 mg
• 維持療法 - 1日100～200mg（1回または2回）。必要な値に達するには、1～2週間後に50～100mgずつ徐々に増量してください。

2～12歳の小児のてんかん発作をなくすための計画。

典型的な軽度の発作に対する単剤療法：

• 1～2週間 – 1日あたり0.3 mg/kg（1回投与または2回投与）
• 3～4週間 – 1日あたり0.6 mg/kg（1回投与または2回投与）
• 維持量 - 1日1～10mg/kg（1日1回または2回）。1～2週間ごとに0.6mg/kgずつ徐々に増量することで、目標値を得ることができます。患者によっては、より強い用量が必要となる場合もあります。1日の最大許容用量は200mgです。

ナトリウム塩と併用する場合（他の追加薬剤は除く）：

• 1～2週間 – 1日あたり（単回投与）0.15 mg/kg
• 3～4週間 – 1日1回（0.3 mg/kg）
• 維持療法 - 1日1～5mg/kg（1日1回または2回）。1～2週間後に0.3mg/kgずつ徐々に増量することで維持療法を達成します。1日200mgを超えて服用することはできません。

フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、カルバマゼピンまたはその他の肝酵素誘導剤（ナトリウム塩を使用しない）との併用：

• 1～2週間 – 0.6 mg/kgの量の薬剤を1日2回投与。
• 3～4週間 – 1日あたり1.2 mg/kg（1日2回）
• 維持量 – 1日5～15mg/kg（1日2回）。1～2週間後に1.2mg/kgずつ徐々に増量することで、この値を得ることができます。1日400mgを超える投与は認められません。

肝酵素に顕著な影響（阻害/誘導）を与えない他の薬剤（ナトリウム塩なし）との併用：

• 1～2 週間 – 1 日あたり 0.3 mg/kg の薬剤を 1 回または 2 回投与します。
• 3～4週間 – 1日あたり0.6 mg/kg（1～2回投与）
• 維持量 – 1日1～2回、1～10mg/kg。1～2週間後に0.6mg/kgずつ徐々に増量することで維持量を得ることができます。1日200mgを超える投与は認められません。

（ラモトリギンとの相互作用が不明な抗てんかん薬を服用している人には、バルプロ酸との併用に適した治療計画が推奨されます。）

双極性障害の成人の治療中に安定した毎日の投与量を達成するために、以下のラモトリンの投与量漸増スケジュールが推奨されます。

肝酵素阻害剤およびバルプロ酸との併用による追加剤として：

• 1～2週間 – 1日おきに25 mg
• 3～4週間 – 1日25mg（1回）
• 5週目 – 1日50 mg（1～2回投与）
• 6週目（安定用量） – 100mg（1日1回または2回）。1日あたりの最大服用量 – 200mg。

プリミドン、カルバマゼピン、フェニトインなどの肝酵素誘導剤（バルプロ酸や他の阻害剤との併用なし）、およびフェノバルビタールまたはラモトリギンのグルクロン酸抱合プロセスの他の誘導剤との補助薬として：

• 1～2週間 – 1日1回、50 mg
• 3～4 週間 – 1 日あたり 100 mg（2 回に分けて）
• 5週目 – 1日200 mg（2回投与）
• 6 週目 (安定化) – 1 日 300 mg を 2 回に分けて服用 (6 週目)。必要に応じて 400 mg まで増量可能 (7 週目)。これも 2 回に分けて服用します。

単独療法、または肝酵素の機能に重大な影響（誘導または阻害）を及ぼさない薬剤との併用療法の場合：

• 1～2週間 – 1日1回25mg
• 3～4週間 – 50 mg（1～2回投与）
• 5週目 – 1日100 mg（1回または2回投与）
• 6週目（安定化） - 1日200mg（1回または分割投与）。100～400mgの範囲での投与も確認された。

（この場合、得られる薬効に応じて安定化値が変化する可能性がある）。

双極性障害の治療における薬物の安定化投与量と、それに続く追加で使用される抗てんかん薬または向精神薬の中止。

その後、肝酵素阻害剤（例：バルプロ酸）の使用を中止する場合：

• 1 週目 – 安定化値を 2 倍に増やしますが、1 週間あたり 100 mg を超えないようにしてください (たとえば、1 週間あたり 1 日あたり 100 mg から 200 mg に増やします)。
• 2～3 週間 – この値（1 日 200 mg。必要に応じて、用量を 400 mg まで増やすことができます）を 2 回に分けて摂取して維持します。

肝酵素誘導剤（用量依存的レジメン）（カルバマゼピン、プリミドン、フェニトインとフェノバルビタールなど）のその後の中止後：

• 1 週目の投与量 – 400 mg、2 週目 – 300 mg、3 週目 – 200 mg。
• 1 週目の投与量 – 300 mg、2 週目 – 225 mg、3 週目 – 150 mg。
• 1 週目の投与量 – 200 mg、2 週目 – 150 mg、3 週目 – 100 mg。

活性物質のグルクロン酸抱合のプロセスに顕著な影響を与えない他の薬剤のその後の中止（抑制/誘導）:

• 治療期間全体（3週間）における維持用量は1日2回200mgです。この値は100～400mgの範囲で変動する可能性があります。

双極性障害の患者に対して、他の薬剤と併用する場合の薬剤の投与量を変更する。

肝酵素阻害剤（バルプロ酸）との併用；ラモトリギンの投与量を考慮する：

• 維持値：1日あたり200 mg。第1週目 – 1日あたり100 mg。2週目および3週目以降 – 第1週に設定した値を維持（1日あたり100 mg）。
• 維持値は1日300 mg、第1週目は1日150 mg、第2週目および第3週目からは第1週目の投与量が維持されます（1日150 mg）。
• 維持値：1日あたり400 mg。第1週目は1日あたり200 mg。2週目と3週目からは、第1週目の用量（1日あたり200 mg）を維持する必要があります。

バルプロ酸を使用せずに肝酵素誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、プリミドン、フェノバルビタール、またはこのカテゴリの他の薬剤）と併用する場合、ラモトリンの投与量が考慮されます。

• 維持値：1日200 mg。1週目 – 200 mg。2週目 – 300 mg。3週目以降 – 400 mg。
• 維持量：150 mg/日、第1週目 – 150 mg、第2週目 – 225 mg、第3週目以降 – 300 mg。
• 維持量：100 mg/日、第1週目 – 100 mg、第2週目 – 150 mg、第3週目以降 – 200 mg。

肝酵素に対して顕著な阻害効果または誘導効果を持たない薬剤との併用:

• 治療期間中、投与量は 1 日あたり 200 mg に維持する必要があります。

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妊娠中に使用する ラモトリーナ

ラモトリギン単剤療法を受けている2,000人以上の妊婦（妊娠1期）を対象とした複数の著名な登録機関による既存の市販後データは、多くの先天異常の発生率に有意な増加は認められなかったことを示しています。しかしながら、口唇裂単独の発生率が高いことを示した登録機関も少数存在します。

対照試験から得られた最新の情報では、ラモトリギン使用後に口唇裂を発症するリスクが他の先天異常と比較して高まることは示されていません。この薬剤による治療を避けられない場合は、有効量を最小限に抑えた服用が推奨されます。

妊娠中にラモトリギンを他の薬剤と併用することについては現在のところほとんど情報がないため、この物質が他の薬剤に関連する出生異常の可能性に影響を与えるかどうかを判断することはできません。

他の薬剤と同様に、ラモトリンは、妊婦に対する有益な効果の可能性が胎児に対する悪影響の可能性を上回る場合にのみ、妊婦に処方されます。

ラモトリギンはジヒドロ葉酸還元酵素を弱く阻害し、葉酸値を低下させる可能性があるため、理論的には胎児発育障害の発生リスクを高める可能性があります。したがって、妊娠計画中または妊娠初期から葉酸摂取の必要性を考慮する必要があります。

禁忌

禁忌には、ラモトリギンまたは薬剤に含まれる他の物質に対する不耐性、および 2 歳未満の子供が含まれます。

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副作用 ラモトリーナ

薬の使用の結果、以下の副作用が起こる可能性があります。

• 皮下組織および皮膚：かゆみ、皮膚の発疹、ライエル症候群またはスティーブンス・ジョンソン症候群。
• リンパおよび造血：汎血球減少症、好中球減少症、血小板減少症または白血球減少症、無顆粒球症、貧血（またはその再生不良性型）、ならびにリンパ節腫脹。
• 免疫系の臓器：顔面の腫れ、造血機能または肝機能の障害、過敏症症候群（発熱状態でもある）、多臓器不全、さらにDIC症候群。
• 精神障害：攻撃性やイライラ感、幻覚やチックの出現、混乱など。
• 神経系：めまい、頭痛、不眠症または眠気、運動失調、振戦、眼振の発現。さらに、漿液性髄膜炎、平衡感覚の喪失、不安感を伴う興奮、運動障害、運動麻痺の悪化、錐体外路症候群、発作頻度の増加、舞踏アテトーゼも認められる。
• 視覚器官：結膜炎または複視の発症、および目の前にベールがかかったような外観。
• 消化器系：下痢、嘔吐、口渇、吐き気;
• 肝臓：肝機能障害、肝機能検査値の上昇、肝不全;
• 結合組織、骨や筋肉の構造：関節痛の発生またはSLEの兆候の出現。
• その他の障害: 腰痛、疲労感の増加。

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過剰摂取

最大許容量の10～20倍を超える量の薬物の使用による急性過剰摂取（致死的結果を含む）に関する情報があります。

症状としては、めまいを伴う頭痛、眼振、嘔吐、眠気、運動失調などが挙げられます。さらに、意識障害、昏睡状態、重度のてんかん発作、そしてQRS波の歯状波の拡大（心室内での伝導遅延が始まる）も見られます。

薬剤の吸収を抑えるため、胃洗浄を行い、その後、腸管吸収剤を投与する必要があります。その後、必要な支持療法および対症療法を行うために、集中治療室への入院が必要となります。

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他の薬との相互作用

UDFGTは、ラモトリギンという物質の代謝に関与する酵素であることが明らかになっています。ラモトリンの有効成分が、薬物代謝プロセスに関与する肝酸化酵素を、医学的に有意な範囲で阻害または刺激する能力があるという信頼できる証拠はありません。また、ヘムプロテイン450酵素の助けを借りて代謝が行われる薬物との相互作用の可能性は低いと考えられます。同時に、ラモトリギンは単独で自身の代謝を誘導する能力がありますが、この効果は非常に弱く、顕著な臨床的意義はありません。

抗てんかん薬との併用。

バルプロ酸は、肝臓ミクロソーム酵素を著しく阻害し、ラモトリギンの代謝を阻害し、その半減期を約 2 倍延長します。

プリミドン、フェノバルビタール、フェニトイン配合カルバマゼピンなどの抗てんかん薬は、肝細胞酵素を誘導し、ラモトリギンの代謝率を高めます。

カルバマゼピンとの併用により、複視、吐き気、めまい、運動失調、かすみ目など、中枢神経系の副作用が発生するという情報があります。カルバマゼピンの投与量を減らすと、これらの症状は通常消失します。ラモトリンとオキシカルバゼピン（肝酵素を誘導または阻害しない薬剤）の併用試験でも同様の効果が観察されましたが、既存の情報によると、どちらも他方の代謝には影響を与えません。

レベチラセタム、ゾニサミドとガバペンチンの併用、フェルバメートとトミラマート、プレガバリンとの併用といった抗てんかん薬は、肝酵素に対する誘導作用も抑制作用も持たないため、ラモトリギンの薬物動態特性に影響を与えません。また、レベチラセタムとプレガバリンの併用もラモトリギンの薬物動態特性に影響を与えません。ラモトリギンと併用すると、トピラマートの指標が15%増加します。

他の抗てんかん薬の血漿中濃度の変化が報告されているものの、試験から得られた情報では、ラモトリギンは併用する抗てんかん薬の血漿中濃度に影響を与えないことが示されています。in vitro試験では、ラモトリンの有効成分は、血漿タンパク質と他の抗てんかん薬の合成に影響を与えないことが示されています。

他の向精神薬との併用。

肝酵素を誘発または阻害しない物質との相互作用（アリピプラゾール、オランザピン、ブプロピオンとリチウムなど）。

双極性障害の治療において、ラモトリギンとアリピプラゾールの併用により、ラモトリギンのピーク値およびAUC値（約10%）が低下することが報告されています。しかし、この効果は臨床的に有意な効果をもたらすとは期待されていません。

オランザピンとの併用により、ラモトリギンのピーク濃度およびAUCはそれぞれ20%および24%（平均値）低下します。臨床現場でこれほど大きな影響が生じることは極めて稀です。ラモトリギンはオランザピンの薬物動態特性に影響を与えません。

ブプロピオンを繰り返し経口投与しても、ラモトリギンの特性に対する顕著な薬効は認められず、ラモトリギンのグルクロン酸抱合体レベルのわずかな上昇のみが考えられます。

活性物質とグルコン酸リチウムを組み合わせた場合、後者の特性は変化しません。

ラモトリギンの反復経口投与は、リスペリドンの効果に有意な臨床的影響を与えません。これらの薬剤を併用すると、眠気を引き起こす可能性があります。

試験管内試験では、薬剤の有効成分である N-グルクロニドの主な分解産物の形成は、ブプロピオン、フルオキセチン、アミトリプチリン、およびロラゼパムと併用したハロペリドールなどの物質によってわずかに影響を受けるだけであることが示されています。

肝ミクロソームにおけるブフラロール代謝過程の研究により、ラモトリギンは主にCYP2D6を介して代謝される薬物のクリアランス速度を低下させないことが明らかになりました。in vitro試験では、フェネルジン、トラゾドン、セルトラリンとリスペリドン、クロザピンの併用はラモトリギンのクリアランス速度に影響を与えないことが示唆されています。

ホルモン避妊薬との併用。

エチニルエストラジオール（30マイクログラム）とレボノルゲストレル（150マイクログラム）を併用すると、肝酵素が顕著に誘導され、ラモトリギンの排泄量が約2倍に増加するという情報があります。このため、ラモトリギンの指標は低下し、避妊薬の使用を1週間間隔で中断すると、再び（一時的かつ徐々に）増加し始めます。

経口避妊薬（ORP）との併用では、ラモトリギンはエチニルエストラジオール濃度に影響を与えず、血漿中のレボノルゲストレル濃度をわずかに低下させます。これらの変化が排卵過程にどのような影響を与えるかについては、情報がありません。

他の薬剤との併用。

肝酵素を著しく誘導する薬剤（リファンピシン、ロピナビルとリトナビルの併用、アタザナビルとリトナビルの併用など）。

リファンピシンと併用すると、グルクロン酸抱合プロセスを担う肝酵素が誘導されるため、排泄率が上昇し、ラモトリギンの半減期が短くなります。

ロピナビルとリトナビルを併用すると、グルクロン酸抱合が誘導され、ラモトリギンの血漿濃度が約半分に低下します。

ロピナビルをリトナビルおよびリファンピシンと併用する人は、ラモトリギンと適切なグルクロン酸抱合誘導薬の併用に適したレジメンを使用する必要があります。

アタザナビルおよびリトナビル（用量 300 mg および 100 mg）との併用により、血漿中のラモトリギン（用量 100 mg）の最高濃度および AUC がそれぞれ 6% および 32%（平均）減少します。

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保管条件

医薬品は標準的な保管条件で保管されており、子供の手の届かない場所に保管されています。温度は25℃以下です。

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賞味期限

ラモトリンは薬剤の発売日から 3 年間使用することが許可されています。

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