汎発性脂肪異栄養症の症状

全身性リポジストロフィー症候群の主な症状は、患者の皮下脂肪層の完全または部分的な消失です。この特徴に基づき、全身性リポジストロフィーは完全型と部分型の2つの臨床型に区別されます。

全身性リポジストロフィーの完全型は、顔面および体全体の皮下脂肪が消失し、しばしばへそが突き出るのが特徴です。部分型では、皮下脂肪は主に体幹や四肢から消失しますが、顔面からは消失しません。患者によっては、顔面や鎖骨上部の皮下脂肪が増加することもあります。しかし、全身性リポジストロフィーのどちらの型も、炭水化物と脂質の代謝を変化させるという同じ結果をもたらす、非常に特異的で類似した代謝障害を示します。主なものは、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖、高脂血症です。場合によっては、耐糖能障害だけでなく、糖尿病も発症します。この病気は、子供から高齢者まで、あらゆる年齢で発症する可能性があります。

慢性の内因性高インスリン血症は、異化作用よりも同化作用が優位になるため、患者の外見的特徴を大きく左右します。全身性リポジストロフィー症候群において、骨格筋の真性肥大、中程度の顎突出、手足の肥大、内臓肥大、静脈肥大、真皮全層の肥厚、多毛症が頻繁にみられるのは、ある程度このためと考えられます。慢性の内因性高インスリン血症は、激しい脱力感、発汗、震え、激しい空腹感といった周期的な症状として現れ、運動後、食事の合間、そして時には自発的に起こります。全身性リポジストロフィー症候群の患者の体内のインスリン抵抗性は、年々悪化し、発症後平均7～12年で中程度の炭水化物不耐性が徐々に進行します。このような背景から、低血糖発作は消えず、患者において高インスリン血症が持続していることを示しています。

全身性リポジストロフィー症候群における慢性の内因性高インスリン血症は、実質臓器、消化管粘膜、そして血管壁における結合組織の過剰な増殖を促進します。そのため、この疾患はしばしば肝臓や膵臓の線維化、そして胃腸のジストロフィー性変化とそれに伴う症状を引き起こします。全身性リポジストロフィー症候群では、血管壁の結合組織（特に大型のもの）の肥大が血管内腔の狭窄につながります。その結果、患者は心血管疾患の早期発症や内臓への血流低下を経験します。

全身性リポジストロフィー症候群の特徴である著しい高脂血症は、脂肪細胞が中性脂肪を蓄積できないことで生じ、脂肪肝の急速な進行につながります。臨床的には、この病態は顕著な肝腫大、朝の口内の苦味と乾燥感、右季肋部の重苦しさと鈍痛を特徴とします。全身性リポジストロフィー症候群の特徴である大血管の変化と相まって、この疾患における高脂血症は、若年期における高血圧症や心筋虚血性変化の出現に寄与します。

全身性リポジストロフィー症候群における視床下部調節障害は、甲状腺機能に支障をきたすことなく基礎代謝率の上昇、衣服の擦れによる色素沈着部位の出現、頻繁な乳汁分泌を引き起こします。この疾患における視床下部障害は、慢性高インスリン血症による卵巣の結合組織形成への影響と相まって、様々な黄体機能低下症を伴う卵巣機能の頻繁な障害を引き起こし、症例の23～25％では、顕著な男性化現象を伴う卵巣の高アンドロゲン性機能障害を発症します。

全身性リポジストロフィーの重要な症状の一つは、食物熱産生の阻害である代謝亢進状態と考えられます。私たちは、これが本疾患の病因における重要な要因の一つである可能性があると考えています。全身性リポジストロフィーの患者において代謝亢進の兆候が認められるものの、この方向の研究結果に関する文献報告はこれまで見当たりません。

全身性リポジストロフィー症候群の患者の定期検査では、通常、以下の変化が認められます。臨床血液検査では、中等度の赤血球増多と高ヘモグロビン血症が認められます。尿検査では、多くの場合、タンパク尿が認められます。生化学的血液検査では、トリグリセリド、非エステル化脂肪酸、総コレステロールおよびそのエステルの含有量の大幅な増加、炭水化物代謝の顕著な異常を伴うケトン体の低含有量、沈降速度の上昇、アルカリホスファターゼ活性の低下、トランスアミナーゼ活性の上昇、肝臓の脂肪変性症の特徴である中等度の高ビリルビン血症が認められます。血漿中の総タンパク質含有量の増加は、ほぼ常に認められます。頭蓋造影検査では、前頭部および頭頂部、ならびにトルコ鞍の背後の硬膜の石灰化、蝶形骨洞の過空気化が頻繁に認められ、一部の患者では、横臥楕円形の大きなトルコ鞍がX線写真で確認されます。脳波検査では、ほぼすべての患者で脳の中間脳構造の機能不全の兆候が見られます。心電図では、原則として、左心室の心筋肥大とそれに伴う代謝または虚血性変化が示され、ヒス束の左脚の伝導障害の兆候がよく見られます。眼科医による診察では、持続性高血圧を患っていないほとんどの患者で痙性血管網膜症が見られます。

全身性リポジストロフィー症候群では、顕著な基礎高インスリン血症および刺激性高インスリン血症を背景に、多くの患者は正常またはわずかに低下した耐糖能を示します。同時に、炭水化物代謝指標と膵臓機能状態、および炭水化物代謝指標と脂質代謝指標間の相関関係が損なわれていることが明らかになっています。全身性リポジストロフィー症候群では、単球上の特異的インスリン受容体に結合するIRIのわずかな低下が認められています。患者の外因性インスリンに対する感受性指数はわずかに低下しており、インスリン非依存性糖尿病のそれと差はありません。これは、全身性リポジストロフィー症候群におけるインスリン抵抗性の原因が受容体外に由来することを示唆しています。

全身性リポジストロフィー症候群の患者の下垂体ホルモンの蓄えを判定したところ、プロラクチンの基礎レベルの信頼できない上昇が明らかになりました。チロリベリンによる刺激に対するプロラクチンの最大レベルは、正常よりも大幅に高くなっています。

全身性リポジストロフィー症候群の患者の下垂体成長ホルモン予備量を測定したところ、正常値と比較して差は見られませんでした。

全身性リポジストロフィー症候群の患者においては、血漿中の遊離コレステロール、遊離脂肪酸、トリグリセリド、総脂質分率などの脂質代謝指標の含有量の増加度合いが、高インスリン血症の程度に直接依存することがわかっています。

全身性リポジストロフィー症候群においては、心血管疾患の重症度も高インスリン血症の程度に直接依存することが明らかにされています。既に述べたように、全身性リポジストロフィー症候群の患者はしばしば卵巣機能不全を呈し、最も重篤な症例では顕著な高アンドロゲン血症を伴う多嚢胞性卵巣症候群として現れます。全身性リポジストロフィー症候群においては、卵巣の高アンドロゲン血症の程度が高インスリン血症の程度に直接依存することが分かっています。

これらのデータと臨床観察から、高インスリン血症がホルモン代謝関係の崩壊と全身性リポジストロフィー症候群の臨床像の形成における主要因の 1 つであると結論付けることができます。

従来、発症年齢に応じて4種類の病気の経過を識別することが可能です。 全身性リポジストロフィー症候群のすべてのタイプの経過において、最も特徴的だったのは、全身性リポジストロフィー、初期の脂肪肝変性の兆候、および慢性の内因性高インスリン血症の臨床兆候（全身性リポジストロフィー症候群の女性における周期的な低血糖および4kgを超える巨大児の出産）であり、これらは炭水化物耐性の低下を加えた後も持続しました。 タイプIには、全身性リポジストロフィー症候群が4〜7歳で発症した患者が含まれます。 このグループのほとんどの患者にとって、全身性リポジストロフィーの発現は完全な脂肪萎縮の特徴でした。 同時に、リポジストロフィーが美容上の欠陥としか考えられていなかった、病気の長い無症候性の経過が注目されました。

全身性リポジストロフィー症候群のI型経過患者では、軽度の婦人科系機能障害が認められましたが、妊孕性は通常維持されました。耐糖能の中等度低下と心血管系の変化（高血圧および代謝変化を伴う心筋肥大）は、疾患の最初の臨床症状の出現から30～35年後に認められました。

全身性リポジストロフィー症候群のII型は、思春期に発症した患者に認められました。この群では、皮下脂肪の再分布（総脂肪萎縮症と過筋性リポジストロフィー）の両方の型が同程度に多く、疾患の初期症状でした。遺伝性の病型は高頻度に認められました。発症には、衣服の擦れによる色素沈着の出現が伴います。全身性リポジストロフィー症候群のII型患者の多くは、早期に顕著な卵巣機能障害を呈し、多くの場合、卵巣アンドロゲン過剰症候群として発症します。

記載されている患者群は、炭水化物耐性障害の急速な進行、ならびに持続性高血圧、心筋虚血の臨床的および心電図的徴候の形での心血管系の顕著な変化を特徴としています。

全身性リポジストロフィー症候群の臨床経過におけるタイプIIIは、20～35歳の女性に見られ、その直接的な原因は妊娠または出産でした。このグループの患者では、高血圧、可逆性妊娠糖尿病、顔面骨格、手足の肥大といった症状が発現しました。全身性リポジストロフィー（主に過筋性リポジストロフィー型）は、全身性リポジストロフィー症候群の他の臨床型とは異なり、発症が遅れて（2～4年後）追加されます。

全身性リポジストロフィー症候群のIII型患者では、II型患者と同様の心血管系の早期変化が認められました。III型患者では、発症後6～12年で35%に中等度の糖代謝障害が認められました。さらに、乳管形成の頻度が高く、トルコ鞍が（正常範囲の上限に近い）大きいことが特徴的でした。

そして最後に、全身性リポジストロフィー症候群の病期IV型には、発症が遅い（35歳以降）患者が含まれます。このグループの患者の特徴は、全身性リポジストロフィー症候群の症状（両タイプのリポジストロフィー）、様々な婦人科疾患（卵巣アンドロゲン過剰症および乳汁分泌過多症の頻度は低いものの）が現れることです。また、糖代謝障害および心血管系合併症が急速に発現し、進行します。この全身性リポジストロフィー症候群の亜型では、この疾患でよく見られる症状の一部が、時に欠如することがあります。

提示されたデータは、全身性リポジストロフィー症候群の最も予後良好なタイプはI型であり、最も予後不良なタイプはII型であり、その頻度は37.7%であることを示しています。心血管系障害は、全身性リポジストロフィー症候群のすべての臨床型において同じ頻度で発生することが注目されます。このことから、心血管系障害は全身性リポジストロフィー症候群の合併症ではなく、症状の一つとみなすことができます。

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