プロテインS欠乏症

プロテインS欠乏症は、血液凝固、炎症、アポトーシスに複雑な役割を果たす血漿セリンプロテアーゼであるプロテインSの活性低下を特徴とする希少疾患です。[ 1 ] プロテインSは1979年にワシントン州シアトルで発見され、その都市にちなんで命名された抗凝固タンパク質です。プロテインSは、活性化プロテインC（APC）の活性化因子5（F5a）と活性化因子8（F8a）に対する作用を促進します。プロテインS欠乏症の特徴として、血液凝固を制御できず、過剰な血栓形成（血栓形成傾向）や静脈血栓塞栓症（VTE）を引き起こします。[ 2 ] プロテインS欠乏症は遺伝性または後天性の場合があります。後天性の欠乏症は通常、肝疾患、ネフローゼ症候群、またはビタミンK欠乏症が原因です。遺伝性のプロテインS欠乏症は常染色体優性形質です。血栓症は、タンパク質 S のヘテロ接合性およびホモ接合性遺伝子欠損の両方で観察されます。

疫学

先天性プロテインS欠乏症は常染色体優性遺伝であり、浸透率は様々です。静脈血栓症の年間発症率は1.90%で、平均発症年齢は29歳です。プロテインS欠乏症はホモ接合体で発生することがあり、その場合は電撃性紫斑病を発症します。電撃性紫斑病は新生児期に発症し、皮膚および皮下の壊死を伴う小血管血栓症を特徴とします。軽症先天性プロテインS欠乏症の発症率は500人に1人と推定されています。重症プロテインS欠乏症はまれであり、診断の難しさから一般人口における有病率は不明です。

プロテインS欠乏症は、静脈血栓塞栓症の既往歴のない健康な個人ではまれです。健康な献血者を対象とした研究では、家族性プロテインS欠乏症の有病率は0.03～0.13%であることが分かりました。[ 3 ] 再発性血栓症の既往歴、または血栓症の明らかな家族歴を持つ患者群を対象とした研究では、プロテインS欠乏症の発生率は3～5%に上昇しました。[ 4 ]、[ 5 ]

プロテインS値と静脈血栓塞栓症のリスクとの関連性に関する臨床的意義を報告した研究は、診断に必要なプロテインS値の閾値が低下することを示唆しています。これは、ひいては本疾患の有病率に変化をもたらす可能性があります。[ 6 ] 米国と欧州の研究データでは、プロテインS欠乏症の有病率に差は見られませんでした。しかしながら、日本人集団におけるプロテインS欠乏症の有病率は高く、静脈血栓塞栓症患者では12.7%、一般集団では約0.48～0.63%となっています。[ 7 ]

プロテインS欠乏症は健常者ではまれです。3,788人を対象とした研究では、家族性プロテインS欠乏症の有病率は0.03～0.13%でした。血栓症の家族歴または再発性血栓症の家族歴がある患者では、プロテインS欠乏症の発生率は3～5%に上昇します。

原因 プロテインS欠乏症

プロテインS欠乏症は先天性と後天性の2種類があります。PROS1遺伝子の変異は先天性プロテインS欠乏症を引き起こします。[ 8 ] PROS遺伝子変異のほとんどは、転座変異などの点変異であり、これらの変異により終止コドンが早期に生成され、プロテインS分子が短縮します。[ 9 ], [ 10 ] 200種類以上のPROS遺伝子変異が報告されており、3つの異なる形態のプロテインS欠乏症を引き起こす可能性があります。

• タイプ 1: 総タンパク質 S (TPS) および遊離タンパク質 S (FPS) のレベルが低く、タンパク質 S 活性のレベルも低下していることを特徴とする量的欠陥。
• タイプ 2 (タイプ 2b とも呼ばれる): S タンパク質の活性が低下し、TPS 抗原と FPS 抗原のレベルは正常です。
• タイプ 3 (タイプ 2a とも呼ばれる): TPS レベルは正常だが、FPS レベルとプロテイン S 活性が低下していることを特徴とする量的欠陥。

プロテインS欠乏症は常染色体優性遺伝疾患です。ヘテロ接合体の人では、片方の遺伝子の変異により軽度のプロテインS欠乏症が、ホモ接合体の変異を持つ人では重度のプロテインS欠乏症が発症します。

プロテインSレベルが後天的に変動する原因としては、次のようなものが考えられます。

• ビタミンK拮抗薬療法。
• 慢性感染症。
• 重度の肝疾患。
• 全身性エリテマトーデス。
• 骨髄増殖性疾患。
• ネフローゼ症候群。
• 播種性血管内凝固症候群（DIC）[ 11 ]
• 経口避妊薬を服用している患者や妊婦においてもVTEのリスクは増加する。[ 12 ],[ 13 ]

病因

プロテインSは、Va因子とVIIIa因子の不活性化におけるプロテインCの非酵素的補因子であり、プロテインCとは独立した独自の抗凝固活性を持っています。

プロテインSはプロテインCと同様にビタミンKに依存し、肝臓で合成されます。血流中では、遊離型プロテインSと補体成分C4に結合したプロテインSの2つの形態で存在します。通常、プロテインSの60～70%は、古典的補体経路の調節因子である補体成分C4に結合しています。補体成分C4に結合するプロテインSの量によって、遊離型プロテインSの含有量が決まります。遊離型のプロテインSのみが活性化プロテインC（APC）の補因子として機能します。

通常、血漿中のプロテインS濃度は80～120%です。妊娠中は遊離型プロテインSと結合型プロテインSの両方の濃度が低下し、術後には60～80%、さらに低くなります。

プロテインS欠乏症は常染色体優性遺伝形式で発症します。この遺伝子変異の保因者はヘテロ接合体であることが多く、ホモ接合体保因者はまれです。プロテインS遺伝子は3番染色体に位置することが分かっています。現在、プロテインS遺伝子には最大70の変異が知られています。遺伝性プロテインS欠乏症には以下の2つのタイプがあります。

• タイプ I - 補体の C4 成分に関連する遊離タンパク質 S のレベルが正常範囲内で減少します。
• タイプII - 遊離および結合プロテインSのレベルが低下します。研究者によると、流産の頻度は16.5%です。死産は妊娠初期の流産よりも多く見られます。

血漿プロテインSのヘテロ接合性欠乏症は静脈血栓塞栓症の素因となり、遺伝学的特徴、有病率、臨床検査、治療、予防においてプロテインC欠乏症と類似しています。ホモ接合性プロテインS欠乏症は新生児電撃性紫斑病を引き起こす可能性があり、臨床的にはホモ接合性プロテインC欠乏症との鑑別は困難です。後天性プロテインS（およびプロテインC）欠乏症は、播種性血管内凝固症候群、ワルファリン療法、およびL-アスパラギナーゼ投与によって発症します。診断は総プロテインS抗原および遊離プロテインS抗原の検出によって行われます。（遊離プロテインSはC4bタンパク質と関連しない形態です。）

症状 プロテインS欠乏症

ヘテロ接合性プロテインS欠乏症および軽度プロテインS活性低下の患者の症状の重症度は様々である。プロテインS欠乏症患者のほぼ半数は55歳までに症状を発症する[ 14 ]。実質血栓、深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症（PE）、およびDIC素因を含む静脈血栓症（VTE）は一般的な臨床症状であり、一部の患者は脳静脈血栓症、内臓静脈血栓症、または腋窩静脈血栓症も経験する。一部の女性では、胎児喪失がプロテインS欠乏症の唯一の症状である可能性がある。これらの再発性VTEエピソードの約半数は、血栓症の一般的な危険因子がない状態で発生する。プロテインS変異保因者における血栓症リスクの変動は、PROS1変異の機能的帰結の相違、遺伝子の不完全浸透、血栓症危険因子への曝露、環境要因やその他の遺伝的影響などに起因する可能性がある。[ 15 ] 血栓症の家族歴は遺伝性血栓症を示唆する。55歳未満での血栓症または再発性血栓症は、プロテインS欠乏症などの遺伝性血栓症を示唆する。

重症プロテインS欠乏症は、先天性ホモ接合変異に起因するもので、新生児期に生後まもなく発症し、特徴的な電撃性紫斑病のパターンを呈します。早期診断と治療を受けなければ、罹患した患者が小児期まで生存することは稀です。

診断 プロテインS欠乏症

プロテインS欠乏症の診断検査は、凝固検査や酵素免疫測定（ELISA）などの機能検査を使用して行われ、プロテインSの活性レベルを決定します。[ 16 ]

S抗原タンパク質

プロテインS抗原は、総抗原または遊離型プロテインS抗原として検出できます。遊離型プロテインSは機能的に活性です。遊離型プロテインSと総プロテインSはどちらもELISAで測定できます。

機能性タンパク質S

プロテイン S の機能アッセイは間接的であり、活性化プロテイン C (APC) の形成による血液凝固の延長とアッセイにおけるその機能に依存しています。

抗原検査と機能検査の両方において、血中プロテインS濃度が低下する病態は数多くあります。具体的には、以下のような病態が挙げられます。

• ビタミンK欠乏症。
• 肝臓病。
• ワルファリンとの拮抗作用によりプロテインSのレベルが低下します。
• 急性血栓症。
• 妊娠。

血漿タンパク質S濃度は、年齢、性別、ホルモン状態や脂質代謝などの遺伝的要因または後天的要因によって変動する。[ 17 ] 総タンパク質S濃度および遊離タンパク質S濃度は女性の方が男性より低いが、総タンパク質S濃度は加齢とともに増加し、女性ではホルモン異常のためにこの傾向がより顕著である。遊離タンパク質S濃度は年齢の影響を受けない。最も重要なことは、タンパク質Cの機能を阻害する疾患である第V因子ライデンの患者では、機能的タンパク質S濃度が偽性に低下する可能性があることである。検査血漿を希釈した後に第V因子ライデン中のタンパク質S欠乏を正確に検出するための、いくつかの新しい市販検査法が利用可能である。[ 18 ],[ 19 ]

プロテイン S 欠乏症は、病因のセクションで説明されているように、遊離および総プロテイン S 抗原と機能的 S タンパク質活性に基づいて、国際血栓止血学会 (ISTH) によって 3 つの表現型に分類されます。

2型欠乏症はまれです。最も一般的なのは1型と3型です。

総プロテインS検査は優れた結果をもたらしますが、プロテインS欠乏症2型および3型を検出することはできません。遊離プロテインS検査は再現性に欠けるものの、有用な代替手段となり得ます。APC補因子活性の測定はプロテインS欠乏症の間接的な指標として使用できますが、偽陽性率が高いという欠点があります。

PROS1 遺伝子の変異解析はプロテイン S 欠乏症の診断に重要な場合があり、ISTH は記録された変異のレジストリを維持しています。

止血分析（ISTH による）：PROS1 変異の診断は、DNA 配列決定またはポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 増幅と分析、続いてゲル電気泳動を使用して行われます。

処理 プロテインS欠乏症

プロテインCおよびS欠乏症の患者は、ヘパリンナトリウムおよび抗血小板薬に反応しません。しかし、急性血栓性合併症においては、ヘパリンナトリウム、次いで低分子ヘパリンの使用が妥当です。新鮮凍結血漿はヘパリンナトリウムと組み合わせて、プロテインCおよびSの供給源として使用されます。血栓形成症患者においては、妊娠以外ではワルファリンが長期間使用されます。

プロテインS欠乏症は急性静脈血栓塞栓症の治療薬です。血栓性イベントを発症していない無症候性キャリアでは、予防法が用いられます。急性血栓症の治療は、重症度と血行動態の安定性に応じて、他の急性静脈血栓塞栓症の治療と同じです。VTEの治療は、ヘパリン（低分子量ヘパリンまたは未分画ヘパリン）、ビタミンK拮抗薬、直接経口抗凝固薬（DOAC）などの抗凝固療法で行われます。初期のヘパリン治療には、静脈内未分画ヘパリンまたは皮下低分子量ヘパリン（LMWH）が含まれます。ヘパリンは少なくとも5日間投与し、その後ビタミンK拮抗薬または直接経口抗凝固薬（DOAC）を投与する必要があります。[ 20 ]

先天性プロテインS欠乏症の患者は通常、凝固活性が少なくとも2日間連続して安定するまで、より長期間の抗凝固療法を受けます。ワルファリンによる予防的抗凝固療法は、血栓性イベント後3～6か月継続され、同時出血性疾患のある患者では期間を延長する必要があります。[ 21 ] 最初の血栓性エピソードが生命を脅かす場合、または複数の部位や通常とは異なる部位（例：脳静脈、腸間膜静脈）で発生した場合は、生涯にわたる治療が推奨されます。血栓性イベントが重大イベント（外傷、手術）によって誘発され、血栓症が生命を脅かすものでない場合、または複数の部位や通常とは異なる部位に発生している場合は、生涯にわたる抗凝固療法は推奨されません。

プロテインS欠乏症の患者で、飛行機旅行、手術、妊娠、長期間の不動状態など、血栓症のリスク因子にさらされている患者にも予防的治療を行うべきである。妊娠中は、妊娠初期または妊娠36週以降の患者は、胎児および母体の出血リスクを低減するため、ワルファリンではなく低分子量ヘパリンで治療すべきである。[ 22 ]