皮膚のアミロイドーシス

皮膚アミロイドーシスは、アミロイドが皮膚に沈着する代謝障害です。

研究により、アミロイドはタンパク質の性質を持つ糖タンパク質であることが明らかにされています。このタンパク質の沈着は、組織や臓器の機能障害を引き起こします。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

皮膚アミロイドーシスの原因と病態

アミロイドーシスの原因と病態は完全には解明されていません。一部の研究者によると、この疾患は、線維性タンパク質アミロイドを合成する間葉系起源の細胞クローン（アミロイド芽球）の形成につながる突然変異によって引き起こされると考えられています。

アミロイドーシスは、組織内に異常な線維性タンパク質が出現し、間質組織に複合物質であるアミロイドが形成される間葉系異常タンパク質症です。

VV SerovとGN Tikhonova（1976年）、LN Kapinus（1978年）は、アミロイド物質が糖タンパク質であり、その主成分が線維性タンパク質（F成分）であることを示した。電子顕微鏡検査では、アミロイド線維の直径は7.5nm、長さは800nmで、横縞がないことが示された。線維性タンパク質は、間葉系細胞（アミロイド芽細胞、線維芽細胞、網状細胞）によって合成される。組織内では、第2の必須成分（P成分）である血漿のタンパク質および多糖類と結合し、電子顕微鏡では、直径10nm、長さ400nmの棒状構造として現れ、五角形の構造からなる。アミロイド線維と血漿成分は組織グリコサミノグリカンと結合し、フィブリンおよび免疫複合体が結果として生じる複合体に加わる。線維成分と血漿成分は抗原性を有する。GG Glenner (1972) は、原発性アミロイドーシスと二次性アミロイドーシスの両方において、アミロイド線維を構成するモノクローナル軽鎖と免疫グロブリンからアミロイドが形成される可能性があると述べている。G. Husby ら (1974) もまた、非免疫グロブリンタンパク質（アミロイドA）からアミロイド塊が形成されることを報告している。通常、両方のタイプのアミロイドが同時に認められる。

VV セロフと GN ティホノバ (1976 年)、VV セロフと IA シャモフ (1977 年) によると、アミロイドーシスの形態形成は次の連鎖から構成されます。

1. マクロファージ-組織球系の要素が変形し、アミロイドの線維状成分を合成できる細胞のクローンが出現する。
2. これらの細胞による線維性タンパク質の合成;
3. アミロイド物質の「枠組み」の形成を伴う線維の凝集と
4. 線維性成分と血漿中のタンパク質および糖タンパク質、ならびに組織グリコサミノグリカンとの結合。

アミロイド形成は細胞外で、結合組織線維（網状線維およびコラーゲン）と密接に結合して起こるため、網状周囲アミロイドとコラーゲン周囲アミロイドの2種類のアミロイドを区別することができます。網状周囲アミロイドーシスは主に脾臓、肝臓、腎臓、副腎、腸、血管内膜の病変で発生し、コラーゲン周囲アミロイドーシスは血管外膜、心筋、横紋筋および平滑筋、神経、皮膚のアミロイドーシスの特徴です。

アミロイド塊は、ヘマトキシリン・エオシン染色で淡いピンク色に、ヴァンギーソン染色で黄色に染色されます。コンゴーレッド染色では赤色に染色されます。アミロイドを検出する特別な方法として、チオフラビンTとの反応後に免疫蛍光顕微鏡検査を行う方法もあります。

原因要因に応じて、VV Serov と IA Shamov (1977) の分類によれば、アミロイドーシスは、特発性 (原発性)、遺伝性、後天性 (続発性)、老年性、局所性 (腫瘍性) の形態に分類されます。

皮膚は、原発性局所性アミロイドーシスで最も多く影響を受け、次に原発性全身性アミロイドーシスで多く見られます。家族性のアミロイドーシスでは、全身性アミロイドーシスよりも皮膚の変化は少ないです。全身性アミロイドの皮膚の変化は多形性です。出血性の発疹の方が一般的ですが、主に顔、首、胸、口腔に位置し、しばしば巨舌を伴う無症候性の黄色がかった結節性結節要素がより典型的です。斑点状の強皮症のようなプラーク病巣、セアントマ様および粘液水腫様病変に似た変化、まれに水疱性反応、脱毛症がみられる場合があります。二次性全身性アミロイドーシスは通常、皮膚の変化を伴わずに発生します。二次性局所性皮膚アミロイドーシスは、主に扁平苔癬および神経性皮膚炎の病巣において、さまざまな皮膚疾患を背景に発症します。

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

皮膚アミロイドーシスの病理形態学

局所性丘疹性アミロイドーシスでは、病変部、通常は真皮乳頭層にアミロイド塊が認められます。新鮮病変では、皮膚の退縮した乳頭層または表皮直下に小さな凝集体が認められます。これらの沈着物はしばしば局所的に毛細血管周囲に認められ、その周囲には多数の網状線維、中程度の数の線維芽細胞、そして場合によっては慢性炎症性浸潤が認められます。

大きなアミロイド塊の中には、メラニンを含むマクロファージ、線維芽細胞、組織球、そして時にリンパ球が観察されます。時折、肥厚した表皮に少量のアミロイド沈着が観察されることもあります。皮膚付属器はほぼ無傷です。

アミロイド苔癬の組織発生機序は未だ完全に解明されていない。アミロイドは表皮細胞に局所的な損傷を受け、線維状の塊へと変化し、さらにアミロイドへと変化することで表皮起源となるという証拠がある。アミロイド形成におけるケラチンの関与は、アミロイド線維とヒトケラチンに対する抗体との反応、アミロイド中のジスルフィド結合の存在、そしてレチノイン酸誘導体の使用による間接的な好影響によって証明されている。

原発性黄斑皮膚アミロイドーシス

原発性斑点状皮膚アミロイドーシスは、直径2〜3cmの茶色または茶色の、非常にかゆみを伴う斑点の出現を特徴とし、これらは体幹に局在しますが、最も頻繁に現れるのは背中の上部、肩甲骨間の領域です。目の周りの色素性アミロイドーシスの出現例について説明します。斑点は融合して色素沈着領域を形成する傾向があります。網状の色素沈着過多は、斑点状アミロイドーシスの特徴的な所見です。色素沈着過多と同時に、色素脱失病巣が発生する可能性があり、これは多形皮膚萎縮症に似ています。患者はさまざまな強度のかゆみを訴えます。症例の18％では、かゆみがない場合があります。小さな結節（結節性アミロイドーシス）が斑点状の発疹と同時に現れます。

病理形態学的検査では、真皮乳頭層にアミロイドが検出されました。エプスタイン・バーウイルス感染患者における斑状丘疹状アミロイドーシスの発症について報告します。アシクロビルとインターフェロンによる治療後、斑状丘疹状発疹は著しく消失し、組織へのアミロイド沈着におけるウイルスの役割が確認されました。斑状丘疹状アミロイドーシスは成人に発症し、男女とも発症率は同等です。この疾患はアジアと中東でよく見られますが、ヨーロッパと北米ではまれです。

結節性プラーク型皮膚アミロイドーシス

結節性プラーク型は、原発性皮膚アミロイドーシスのまれな亜型です。主に女性に発症します。単発または複数の結節およびプラークは、脛に最も多く局在しますが、時には体幹や四肢にも出現することがあります。両脛の前面には、針頭からエンドウ豆大の球状の光沢のある結節が多数、厳密に対称的に出現します。結節は互いに近接して存在していますが、融合しておらず、健康な皮膚の狭い溝によって区切られています。一部の病変は、表面に角質層と鱗屑を伴う疣贅様構造を呈します。発疹は激しい痒みを伴い、皮膚の掻爬や苔癬化が観察されます。ほとんどの患者で、血清中のαグロブリン値とγグロブリン値が上昇しています。結節性プラークアミロイドーシスと糖尿病、シェーグレン症候群の併発、および病理学的プロセスにおいて内臓が関与するこの形態のアミロイドーシスから全身性アミロイドーシスへの移行について説明します。

著しいアミロイド沈着は、真皮、皮下脂肪層、血管壁、汗腺基底膜、および脂肪細胞の周囲に認められる。アミロイド塊は、形質細胞および異物巨細胞を含む慢性炎症性浸潤細胞中に認められることがある。生化学分析により、アミロイド線維中に分子量29,000、20,000、および17,000のペプチドが明らかになった。免疫ブロッティングにより、分子量29,000のペプチドが免疫グロブリンα鎖に対する抗体によって染色されたことが明らかになった。免疫グロブリンの軽鎖χ鎖およびλ鎖の沈着の組み合わせの証拠がある。これらの物質は、この形態のアミロイドーシスにおけるアミロイドの免疫グロブリン性質を示している。病巣には免疫グロブリンの軽鎖L鎖を分泌する形質細胞が蓄積し、これがマクロファージにより貪食されてアミロイド線維に変換されると考えられている。結節性アミロイドーシスと同様に、水疱性アミロイドーシスにおいても全身性アミロイドーシスを除外する必要がある。水疱性アミロイドーシスの特異な形態は、T. Ruziekaら（1985）によって記述されている。臨床的には、掻痒を伴う紅斑性蕁麻疹様発疹および水疱性発疹、斑点状の色素沈着および脱色素沈着を呈し、非典型性疱疹状皮膚炎に類似する。また、苔癬化病巣および魚鱗癬様角質増殖症も認められる。組織学的検査では、真皮上層にアミロイド沈着が認められる。電子顕微鏡検査では、水疱は基底膜の内腔板領域に位置している。各種アミロイド線維タンパク質に対する抗血清およびIgAに対するモノクローナル抗体を用いた免疫組織化学検査は陰性であった。

二次性全身性アミロイドーシス

皮膚における二次性全身性アミロイドーシスは、骨髄腫および形質細胞腫の患者において、主に様々な慢性化膿過程を伴って発症します。皮膚の臨床的変化はまれですが、組織学的には、アルカリ性コンゴーレッド染色で染色すると、偏光顕微鏡下で緑色に見えるアミロイド塊が検出されます。このような症例では、汗腺の周囲、時には毛包や脂肪細胞の周囲に見られることがあります。

二次性局所性アミロイドーシス

二次性局所性アミロイドーシスは、扁平苔癬、神経性皮膚炎、そして脂漏性疣贅、ボーエン病、基底核腫などの一部の皮膚腫瘍といった様々な慢性皮膚疾患を背景に発症することがあります。斑点状アミロイドーシス、アミロイド苔癬、角化腫または上皮腫の周囲、慢性湿疹においては、いわゆるアミロイド小体（アミロイド塊、アミロイド凝血塊）がしばしば観察されます。これらは真皮乳頭層に局在することが最も多く、大きな塊として存在します。個々の乳頭が完全に均質な塊で満たされている場合もありますが、真皮の深部にも観察され、塊の形で見られることの方が多いです。これらは好酸球性で、PAS陽性であり、コンゴーレッドで特異的に染色され、偏光顕微鏡では黄緑色に染色され、チオフラビンTで蛍光を発し、特異的抗血清で免疫反応を起こします。アミロイド小体はしばしば多数の結合組織細胞に囲まれており、その突起はアミロイド小体と関連しているため、一部の研究者はこれらの塊が線維芽細胞によって生成されると考えています。

家族性（遺伝性）アミロイドーシス

家族性（遺伝性）アミロイドーシスは、家族性皮膚アミロイドーシスと局所性皮膚アミロイドーシスの両方で報告されています。罹患した家族のメンバーが色素沈着と激しい痒みを呈したという報告があります。この疾患は常染色体優性遺伝すると考えられています。原発性です！皮膚アミロイドーシスは、アミロイドーシスに加えて様々な先天異常を患っていた一卵性双生児で報告されています。文献には、先天性爪厚肥厚症、先天性角化異常症、掌蹠角化症、多発性内分泌異形成症などを併発した皮膚アミロイドーシスの症例が記載されています。

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

組織病理学

病理形態学的検査により、皮膚および血管壁、汗腺の膜、脂肪細胞の皮下脂肪組織にアミロイドが拡散して沈着していることが明らかになりました。

皮膚アミロイドーシスの症状

現在、アミロイドーシスは以下の形態に分類されています。

1. 全身性アミロイドーシス
   • 原発性（骨髄腫関連）全身性アミロイドーシス
   • 二次性全身性アミロイドーシス
2. 皮膚アミロイドーシス
   • 原発性皮膚アミロイドーシス
   • 原発性結節性アミロイドーシス
   • 斑点アミロイドーシス
   • 結節性アミロイドーシス
   • 結節性プラークアミロイドーシス
   • 二次性（腫瘍関連）皮膚アミロイドーシス
3. 家族性（遺伝性）アミロイドーシス、またはアミロイドーシスと家族性症候群の組み合わせ。

原発性全身性アミロイドーシス

原発性全身性アミロイドーシスは、既往歴なしに発症します。この場合、舌、心臓、消化管、皮膚といった間葉系臓器が影響を受けます。骨髄腫関連アミロイドーシスも原発性全身性アミロイドーシスに含まれます。原発性全身性アミロイドーシスでは、症例の40％で皮膚発疹が観察され、多形性で、点状出血、紫斑、結節、プラーク、リンパ節、腫瘍、多形性皮膚炎、水疱、強皮症様変化として現れます。これらの要素は融合する傾向があります。紫斑は最も一般的です（患者の15〜20％）。紫斑は、外傷、過度の運動、身体活動、嘔吐、激しい咳の後、目の周り、四肢、口腔内に現れます。これは、アミロイドに囲まれた血管内の圧力が上昇するためです。

舌炎と巨舌症は症例の20%に見られ、原発性全身性アミロイドーシスの初期症状であることが多く、嚥下障害を引き起こすことがあります。舌は肥大し、溝が刻まれ、歯の痕跡が見られます。舌には出血を伴う丘疹や結節が見られることもあります。水疱性発疹が報告されていますが、非常にまれです。出血性の内容物を含む水疱は、外傷が最も大きい部位（腕、脚）に現れ、臨床的には先天性水疱性表皮剥離症や晩発性皮膚ポルフィリン症の水疱と非常によく似ています。

原発性全身性アミロイドーシスでは、びまん性および局所性脱毛症、強皮症様および強皮症様粘液水腫様の発疹も報告されています。

アミロイド弾性線維症

全身性アミロイドーシスの特異な形態の一つにアミロイド弾性線維症があり、臨床的には結節性の発疹として、組織学的には皮膚および皮下組織の弾性線維周囲、漿膜縁、筋性血管壁へのアミロイド沈着として現れます。正常な弾性線維のミクロフィブリルに結合したアミロイド成分Pが、アミロイド線維の沈着に関与することが既に示されています。

皮膚の黄斑アミロイドーシスでは、真皮乳頭にアミロイドの微量沈着が見られます。これらは、常にではありませんが、特殊染色によってのみ検出できます。このタイプのアミロイドーシスのアミロイド塊は、球状または均質な塊の形をしており、表皮の直下や部分的に基底細胞内に位置しています。その結果、真皮の乳頭層のメラノファージに色素の失調が見られる場合があり、通常は炎症反応を伴います。臨床的には、黄斑アミロイドーシスは、主に背中の皮膚に見られる様々なサイズの色素沈着斑、または網状病巣として現れます。斑点とともに、アミロイド苔癬で観察されるものと同様の結節性の発疹が見られることがあります。ナイロンとの接触によって引き起こされる黄斑アミロイドーシスの場合、アミロイドの主成分は変化したケラチンであることがわかっています。

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

二次性全身性アミロイドーシス

二次性全身性アミロイドーシスは、結核、らい病、ホジキン病、関節リウマチ、ベーヒスト病、潰瘍性大腸炎などの慢性疾患を患っている人に発症します。この場合、実質臓器は影響を受けますが、皮膚は影響を受けません。

原発性局所性皮膚アミロイドーシス

皮膚の原発性局所性アミロイドーシスは、ほとんどの場合、丘疹性アミロイドーシスとして現れますが、結節性プラーク、斑点状、水疱性アミロイドーシスとして現れることはあまりありません。

丘疹性アミロイドーシスは、脛の皮膚に最も多く発生しますが、他の部位にも発生することがあります。家族性症例も認められます。病変は、かゆみを伴う密集した半球状の扁平または円錐状の丘疹で、互いに近接して形成されます。これらの丘疹は融合し、表面が疣贅状となる大きなプラークを形成します。

鑑別診断

アミロイドーシスは、苔癬状粘液水腫、扁平苔癬、結節性掻痒症と区別する必要があります。

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

皮膚アミロイドーシスの治療

軽度の原発性局所性皮膚アミロイドーシスには、強力な局所グルココルチコステロイドが有効です。原発性皮膚アミロイドーシスの症例が多いエクアドルでは、10%ジメチルスルホキシド（DMSO）の局所塗布で良好な結果が得られました。結節性アミロイドーシスにはオトレチナートが非常に有効ですが、投与中止後に再発することがよくあります。シクロホスファミド（1日50mg）は、結節性アミロイドーシスのかゆみを著しく軽減し、丘疹を消失させます。

一部の著者は、皮膚アミロイドーシスの治療に、レゾルキン（デラギル）を長期にわたって 1 日 0.5 g 投与し、レーザー療法と 5% ユニチオールを筋肉内に投与することを推奨しています。