アミロイドーシスと腎障害 - 原因と病態

アミロイドの組織沈着の基盤は、アミロイド線維です。アミロイド線維は、直径5～10nm、長さ最大800nmの特殊なタンパク質構造で、2本以上の平行線維から構成されています。アミロイド線維のタンパク質サブユニットは、分子の特定の空間配向、すなわちクロスPフォールド構造を特徴としています。これが、アミロイドに固有の色彩的および光学的特性を決定します。最も特徴的な特性は、偏光下でコンゴーレッドで染色した標本を顕微鏡で観察した際に、光線が複屈折し、リンゴグリーンに光るという特性です。この特性の検出がアミロイドーシスの診断の基礎となります。

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アミロイドーシスの病因

アミロイドタンパク質の種類は異なりますが、アミロイドーシスの形成メカニズムは類似しています。この疾患の発症の主な条件は、アミロイド形成性前駆体の一定量、そしてしばしば増加した量の存在です。アミロイド形成性の出現または増加は、前駆体タンパク質（変異型トランスサイレチン、アミノ酸置換軽鎖、SAAタンパク質の様々なアイソタイプ）の分子的不均一性に起因する可能性があり、その結果、分子全体の疎水性が高まり、分子表面電荷比が乱れたタンパク質変異体が循環し、タンパク質分子の不安定化を招き、アミロイド線維への凝集を促進します。これらのメカニズムは、生理的な構造変化を必要とするタンパク質において特に顕著です。したがって、コレステロールが血管壁を通過する際に二次構造が形成されるほぼすべてのアポリポタンパク質は、様々な形態のアミロイドーシスの発症に関与しています。

アミロイド形成の最終段階では、アミロイドタンパク質は血漿タンパク質および組織グリコサミノグリカンと相互作用します。この場合、アミロイド沈着物には、血清アミロイドP成分、間質グリコカリックスのヘパラン硫酸および皮膚硫酸が含まれます。構造的特徴に加えて、アミロイド線維が集合する細胞間マトリックスの物理化学的特性も重要です（例えば、腎間質の低pHは、負に帯電したタンパク質の凝集を促進する可能性があります）。実験的アミロイドーシスの臨床において、アミロイドに侵された動物の組織から採取したアミロイド塊の懸濁液を健康な動物に投与すると、アミロイドが誘発されること（アミロイド促進物質）はよく知られています。アミロイドの伝播能力は臨床現場でも知られています。ATTRアミロイドーシスの患者では、健康な肝臓移植後に病的なトランスサイレチンの循環が停止しているにもかかわらず、正常で変化のないトランスサイレチンが捕捉されるため、心臓におけるアミロイド沈着量が増加し続けます。感染性アミロイドーシスの特異な形態は、プリオン病における脳障害です。多くの形態のアミロイドーシスは、老齢期および老年期に発症するという点で共通しています（AL、ATTR、AIAPP、AApoAl、AFib、ALys、AANF、Abeta）。これは、アミロイド形成能の増大に向けて、多数のタンパク質構造が加齢とともに進化するメカニズムの存在を示しており、アミロイドーシスを身体の老化モデルの一つとして考えることができます。

アミロイドーシスの主な種類の特徴

アミロイド線維のβ折り畳み構造は、細胞間マトリックスのタンパク質分解酵素に対するアミロイドの抵抗性と関連しており、これがアミロイドの著しい蓄積を引き起こし、罹患臓器の進行性破壊と機能喪失を引き起こします。アミロイド線維（糖タンパク質）は不均一ですが、アミロイド形成因子の中では、アミロイドーシスの各タイプに特異的なアミロイド前駆体タンパク質の構造的不安定性が重要な役割を果たしており、線維中の含有量は80%に達します。

アミロイドタンパク質の中でも、特に重要なのは、いわゆるアミロイドP成分です。これは肝臓で合成される急性期タンパク質の誘導体であり、C反応性タンパク質と構造的に類似しています。細胞接着を阻害する能力を持つアミロイドPタンパク質は、炎症反応を抑制し、自己免疫を阻害する役割を果たします。アミロイドの一部であるP成分は、アミロイド線維をアミロイド細胞マクロファージによる酵素分解から保護します。アミロイド線維に含まれる主要なタンパク質によって、アミロイドーシスにはいくつかの種類が区別されます。

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AAアミロイドーシス

このグループには反応性（二次性）アミロイドーシスが含まれます。その最も一般的な原因は、関節リウマチ（30～50%）、慢性化膿性破壊性疾患（骨髄炎、気管支拡張症）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、結核、腫瘍（最も多いのはリンパ肉芽腫症と腎臓がん）です。AAアミロイドーシスには、寒冷ピリノパシー（例えば、マックル・ウェルズ症候群（家族性周期熱に難聴と蕁麻疹が合併する））や周期性疾患におけるアミロイドーシスも含まれます。

周期性疾患（家族性地中海熱）は、地中海沿岸地域住民（ユダヤ人、アルメニア人、まれにアラブ人、トルコ人）に発症する常染色体劣性遺伝性の疾患です。また、ギリシャ、イタリア、北アフリカ沿岸地域住民にも発症します。無菌性漿膜炎（腹膜炎、胸膜炎、滑膜炎）の反復性発作を特徴とし、発熱を伴う腹部、胸部、関節痛を呈し、20～40%の症例でアミロイドーシスを発症します。周期性疾患の遺伝性に関する仮説は、病変の民族的特徴、疾患の家族性、そして小児期の発症に基づいています。この疾患の遺伝学的概念は、1997年に16番染色体短腕にMEFV（地中海熱）遺伝子が同定されたことで確証されました。主に好中球で発現するMEFV遺伝子は、タンパク質ピリン（マレノストリン）の合成をコードしています。現代の概念によれば、ピリンは好中球の炎症反応の主要な調節因子です。周期性疾患の発症に関連するピリン遺伝子の変異は20種以上知られています。これらの変異は、欠陥タンパク質の合成を招き、最終的には好中球による炎症制御の破綻につながり、炎症誘発能を持続的に維持します。

遺伝性の慢性炎症性疾患と、それを合併するAAアミロイドーシスとの関連性から、周期性アミロイドーシスに遺伝的素因があるという仮説が生まれました。この疾患におけるアミロイドーシスの遺伝的性質という概念は、二次性アミロイドーシスと同じタイプのアミロイド超微細構造（AAタンパク質）が認められるという事実と矛盾していたにもかかわらず、長らく存在していました。この事実から、周期性アミロイドーシスは、再発性無菌性炎症の結果として発症する反応性アミロイドーシスに分類されていました。11番染色体上のSAA遺伝子の発見とその変異の同定によって初めて、周期性アミロイドーシスとアミロイドーシスが単一の遺伝的性質を持つという仮説を反証し、アミロイドーシスの二次性アミロイドーシスという認識が可能になりました。

AAアミロイドは、血清タンパク質前駆体であるSAAから形成されます。SAAは急性期タンパク質であり、通常、肝細胞、好中球、線維芽細胞によって微量に合成されます。炎症や腫瘍増殖に対する反応として、インターロイキン-1、インターロイキン-6、TNF-αの影響下では、その濃度が著しく増加します。血中SAA濃度の増加は、AAアミロイドーシスの発症に重要な役割を果たします。

しかし、高濃度のSAAだけではアミロイドーシスを発症するには不十分で、前駆体タンパク質もアミロイド形成性である必要があります。ヒトの遺伝子型は4つのSAAタンパク質をコードしており、そのうちSAA1とSAA2のみが急性期タンパク質です。ヒトのアミロイドーシスの発症はSAA1の沈着に関連しています。SAA1には5つのアイソタイプが知られており、そのうち1a/a-および18-アイソタイプが最もアミロイド形成性が高いとされています。アミロイド形成の最終段階、つまり前駆体タンパク質からアミロイド線維が形成される段階では、単球マクロファージの表面膜に関連するプロテアーゼによる不完全な切断が起こります。その後、マクロファージの表面でも膜酵素の活性化の影響を受けてAAタンパク質がアミロイド線維に凝集します。アミロイド線維の安定化とこの高分子複合体の溶解度の急激な低下は、主に P 成分の添加と間質多糖類との相互作用によるものです。

AAアミロイドーシスでは、腎臓、肝臓、脾臓、副腎、消化管など、様々な臓器にアミロイドが沈着します。しかし、臨床像と予後は腎臓の障害によって決定されます。

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ALアミロイドーシス

ALアミロイドーシスには、原発性（特発性）アミロイドーシスと骨髄腫関連アミロイドーシスが含まれ、患者の7～10％に発症します。現代の概念によれば、原発性ALアミロイドーシスと骨髄腫（アミロイドーシスに関連するものと合併していないものの両方）は、単一のBリンパ球疾患の枠組み内であると考えられています。これは、アミロイド形成能を持つモノクローナル免疫グロブリンの過剰産生を伴う、骨髄中の形質細胞またはB細胞の異常なクローンの増殖です。ALアミロイドーシスの前駆体タンパク質は、免疫グロブリンのモノクローナル軽鎖であると考えられており、その略語Lはそこから来ています。原発性アミロイドーシスでは、K型軽鎖の優位性を特徴とする骨髄腫疾患とは対照的に、A型軽鎖がK型よりも3倍多く見られます。 AL アミロイドの形成においては、凝集可能なポリペプチド断片の形成を伴う軽鎖のタンパク質分解の破壊が非常に重要です。

AL アミロイドーシスは、心臓、腎臓、消化管、神経系、皮膚に主な損傷を引き起こす全身的プロセスです。

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ATTRアミロイドーシス

ATTRアミロイドーシスには、常染色体優性遺伝性の家族性アミロイドポリニューロパチーと全身性老人性アミロイドーシスが含まれます。このアミロイドーシスの前駆体タンパク質はトランスサイレチンです。トランスサイレチンは、肝臓で合成されるプレアルブミン分子の構成要素であり、チロキシン輸送タンパク質として機能します。

遺伝性ATTRアミロイドーシスは、トランスサイレチンをコードする遺伝子の変異によって引き起こされ、TTR分子のアミノ酸置換を引き起こすことが確立されています。遺伝性アミロイドニューロパチーには、ポルトガル型、スウェーデン型、日本型など、いくつかの種類があります。最も一般的な家族性変異（ポルトガル型）では、トランスサイレチン分子のN末端から30番目のメチオニンがバリンに置換されており、これにより前駆体タンパク質のアミロイド形成能が高まり、アミロイド線維への重合が促進されます。複数の変異型トランスサイレチンが知られており、これが遺伝性ニューロパチーの臨床病型の多様性を説明しています。

臨床的には、この病気は進行性の末梢神経障害および自律神経障害を特徴とし、心臓、腎臓、その他の臓器へのさまざまな程度の損傷を伴います。

全身性老人性アミロイドーシスは、70歳以降に発症します。これは、正常なトランスサイレチンの加齢に伴う構造変化の結果として起こり、アミロイド形成能が増強されると考えられています。老人性アミロイドーシスの標的臓器は、心臓、脳血管、大動脈です。

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その他のアミロイドーシス

家族性アミロイドーシスには、より稀な AGel、AFib、ALys も含まれます。これらの疾患では、それぞれゲルゾリン、フィブリノーゲン、リゾチームの変異体がアミロイド形成能を持ちます。

これらの形態のアミロイドーシスでは、主に腎臓に損傷が見られますが、ゲルゾリンアミロイドーシスは、網状角膜ジストロフィーを伴う腎症と末梢神経障害（主に頭蓋神経が影響を受ける）の組み合わせを特徴としています。

現在、20種類以上のアミロイド形成性前駆タンパク質が知られており、それに応じてアミロイドーシスの臨床病型も存在します。例えば、ARアミロイドはアルツハイマー病の形態学的基盤であり、AIAPPアミロイドは2型糖尿病の病態的基盤です。しかし、これらのアミロイドーシスにおいては、腎障害は通常、臨床的に大きな意義を持ちません。

AR ₂ Mアミロイドーシス（慢性血液透析に関連）は、腎臓診療において非常に重要です。このタイプのアミロイドーシスの前駆タンパク質であるβ ₂ -ミクログロブリンは、通常、血液、尿、脳脊髄液、滑液中に存在します。正常な腎機能では、血中濃度は1～2 mg / lです。このタンパク質は腎臓の糸球体で濾過され、近位尿細管で再吸収された後、代謝されます。慢性腎不全の患者では、血中のβ ₂ -ミクログロブリンの濃度はクレアチニン含有量と相関して増加しますが、数年間の定期的な血液透析後に最大値（正常値の20～70倍）に達します。β ₂ -ミクログロブリンは処置中に除去されないため、7年以上の治療後にアミロイドーシスを発症するための前提条件があります。 60歳以上の患者では、透析アミロイドーシスがより急速に進行します。前駆タンパク質の高濃度に加えて、他の要因も透析アミロイドーシスの病因において重要な役割を果たします。β2ミクログロブリンのアミロイド形成能は、サイトカイン（インターロイキン-1および-6、TNF-α）の作用に伴う不完全なタンパク質分解によって増加します。サイトカインの単球による産生は、透析液および透析膜の成分によって刺激されます。β2ミクログロブリンはコラーゲンとの結合活性が高く、血中濃度の上昇とともに活性が上昇することが分かっています。さらに、β2_{ミクログロブリン}は軟骨グリコサミノグリカンと親和性が高いことが_示されており、これが関節組織におけるアミロイド線維の優位な沈着を説明できます。このタイプのアミロイドーシスでは、骨および関節周囲組織の損傷が認められますが、血管の損傷はまれです。

アミロイドーシスの分類

最近まで、アミロイドーシスの一般的な分類は、原因疾患の有無に基づいていました。アミロイドの不均一性は血清中の前駆体タンパク質の多様性に起因し、疾患の臨床病型とこれらのタンパク質の種類との間に関連があることが証明された後、前駆体タンパク質の生化学的型に基づくアミロイドーシスの分類が作成されました。

アミロイドタンパク質	前駆体タンパク質	アミロイドーシスの臨床的形態
AA	SAAタンパク質	周期性アミロイドーシスやマックルウェルズ症候群などの慢性炎症性疾患における二次性アミロイドーシス
アル	免疫グロブリンのλ、κ軽鎖	特発性形質細胞疾患、骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症におけるアミロイドーシス
属性	トランスサイレチン	家族性の多発神経障害性アミロイドーシス、心臓性アミロイドーシス、全身性老人性アミロイドーシス
アベタ2M	ベータ2ミクログロブリン	透析アミロイドーシス
アゲル	ゲルゾリン	フィンランド家族性アミロイド多発ニューロパチー
AApoAI	アポリポタンパク質AI	アミロイド多発神経炎（1956年のvan AllenによるタイプIII）
心房細動	フィブリノーゲン	アミロイド腎症
アベタ	ベータプロテイン	アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（オランダ）
APrpscr	プリオンタンパク質	クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルツマン・シュトロイスラー・シャインカー病
AAN	心房性ナトリウム利尿因子	孤立性心房アミロイドーシス
AIAPP	アミリン	2型糖尿病におけるランゲルハンス島孤立性アミロイドーシス、インスリノーマ
ACal	プロカルシトニン	甲状腺髄様がんの場合
ACys	シスタチンC	アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（アイスランド）

現代の分類によれば、すべてのタイプのアミロイドーシスは略語で指定されます。最初の文字「A」は「アミロイドーシス」を意味し、それに続く文字はアミロイドの主要な線維性タンパク質の略称です。Aはアミロイドタンパク質A、Lは免疫グロブリン軽鎖、TTRはトランスサイレチン、P2Mはβ2ミクログロブリンなどです。臨床的な観点からは、アミロイドーシスを全身性（全身性）と局所性に区別することが推奨されます。全身性アミロイドーシスの中で主要なものは、AA、AL、ATTR、およびAβ2Mアミロイドーシスと考えられてい_ます。

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