アミロイドーシスと腎障害 - 診断

身体検査と所見

アミロイドーシスの種類によって、検査データは患者ごとに大きく異なります。

二次性AAアミロイドーシスでは、患者の80%が様々な重症度のネフローゼ症候群の発症時に医療機関を受診します。このような患者の主な訴えは、様々な重症度の浮腫と、アミロイドーシスを誘発する疾患（関節リウマチ、骨髄炎、周期性関節炎など）の症状です。

最も重篤で多様な臨床像は、ALアミロイドーシスの特徴です。腎アミロイドーシスの主な症状は、様々な程度の呼吸困難、起立性現象、心アミロイドーシスと起立性低血圧の組み合わせによって引き起こされる失神状態です。患者は通常、ネフローゼ症候群によって、そして程度は低いものの循環不全によっても浮腫がみられます。末梢アミロイド多発ニューロパチーの患者では、筋肉の栄養障害により、顕著な体重減少（9～18 kg）が特徴的です。体重減少のもう1つの原因は運動性下痢で、腸神経叢へのアミロイドの損傷により患者の25％に見られ、頻度は低いものの（4～5％）、真の吸収不良症候群が原因です。患者を診察すると、通常、肝臓や脾臓の腫大が見つかります。肝臓は密度が高く、無痛で、縁は滑らかで、しばしば巨大です。

ALアミロイドーシスを他の病型と区別する特徴は、巨舌症と末梢筋の偽性肥大です。舌および舌下領域へのアミロイド浸潤は、その急激な増加を引き起こします。アミロイドは口腔内に収まらない場合があり、咀嚼機能と発話機能が低下し、患者はしばしば窒息し、発話が不明瞭になります。アミロイド巨舌症とは異なり、甲状腺機能低下症や貧血における舌肥大は間質組織の浮腫によって引き起こされるため、舌組織の著しい圧迫を伴わず、舌機能にも悪影響を及ぼしません。筋肉へのアミロイド浸潤は、筋肉の偽性肥大、つまり筋力の著しい低下を伴う筋肉の弛緩を伴います。

AL型アミロイドーシスに特有のもう一つの症状は、眼窩周囲出血です。これは通常、咳やいきみによって誘発され、「タヌキの目」や出血した「眼鏡」に例えられます。出血はさらに進行し、皮膚の摩擦、剃毛、腹部の触診によっても発生し、体の広範囲に広がり、皮膚の栄養障害、さらには床ずれの形成を引き起こします。

他の種類のアミロイドーシスの臨床症状は、アミロイド沈着の主な局在とその蔓延度によって決まり、臨床像は AL アミロイドーシスの症状と似ている場合もあります。

腎アミロイドーシスの臨床検査

臨床血液検査では、赤沈（ESR）の持続的かつ顕著な上昇が認められ、これはしばしば疾患の初期段階で見られます。貧血はアミロイドーシスのまれな症状であり、主に慢性腎不全の患者に発症します。AA型およびAL型アミロイドーシスの患者のほぼ半数に血小板増多症が認められ、これは循環血中にジョリー小体を伴う赤血球の出現とともに、アミロイドによる脾臓損傷に起因する機能的脾機能低下症の兆候と考えられています。

AL型アミロイドーシス患者の約90%は、従来の電気泳動法で血液中にモノクローナル免疫グロブリン（M勾配）が検出されますが、免疫固定法を用いた免疫電気泳動の方がより有益です。原発性ALアミロイドーシス患者のM勾配濃度は、骨髄腫疾患の典型的な値（血液中で30 g/l超、尿中で2.5 g/日）には達しません。AL型アミロイドーシスは尿中にベネジョーンズタンパク質が存在することが特徴で、これを検出する最も正確な方法は免疫固定法を用いた免疫電気泳動です。血液中の免疫グロブリンの遊離軽鎖を決定する方法も開発されており、これはM勾配の高感度診断だけでなく、病気の経過と治療の効果のモニタリングにも最適です。

モノクローナル免疫グロブリン血症の免疫泳動検出に加えて、AL 型アミロイドーシスのすべての患者は、このタイプのアミロイドーシスの原因である形質細胞異常を検出するために骨髄造影検査を受けます。原発性アミロイドーシスでは、形質細胞数は平均 5% ですが、患者の 20% では 10% を超えます。骨髄腫疾患に関連するアミロイドーシスでは、形質細胞数の平均は 15% を超えます。

腎アミロイドーシスの機器診断

臨床データおよび検査データに基づいてアミロイドーシスが疑われる場合は、組織生検でアミロイドを検出することによって形態学的に確認する必要があります。

ALアミロイドーシスが疑われる場合は、骨髄穿刺および／またはトレフィン生検が行われます。形質細胞数とアミロイド染色は、原発性ALアミロイドーシスと骨髄腫関連ALアミロイドーシスの鑑別に役立ち、さらにアミロイドーシス自体の診断にも役立ちます。ALアミロイドーシス患者の60%で骨髄アミロイド検査が陽性となります。

皮下脂肪吸引生検は、簡便かつ安全な診断法と考えられており、AL型アミロイドーシスの症例の80%でアミロイドが検出されます。この検査の利点は、情報量が多いことに加え、出血が起こりにくいことです。そのため、血液凝固障害のある患者にもこの検査法を使用することができます（原発性アミロイドーシスの患者は、しばしばX凝固因子の欠乏症を呈しており、これが出血につながる可能性があります）。

腎アミロイドーシスの診断には、直腸粘膜、腎臓、肝臓の生検が必要です。直腸粘膜および粘膜下層の生検では70%の患者でアミロイドが検出でき、腎生検ではほぼ100%の症例でアミロイドが検出できます。手根管症候群の患者では、減圧時に摘出された組織にアミロイドがないか検査します。

アミロイド検出のための生検材料は、コンゴーレッドで染色する必要があります。光学顕微鏡では、アミロイドはピンクまたはオレンジ色の不定形の好酸球性塊として観察され、偏光顕微鏡では、複屈折現象によってこれらの領域がリンゴグリーンに光っていることが検出されます。淡緑色の蛍光を発するチオフラビンT染色は感度は高いものの、特異度は低いため、アミロイドーシスをより正確に診断するには、両方の染色法を併用することが推奨されます。

アミロイドーシスの現代の形態学的診断には、アミロイドの検出だけでなく、そのタイプによって治療方針が決まるという理由から、そのタイプ判定も含まれます。タイプ判定には、過マンガン酸カリウムを用いた試験が最もよく用いられます。コンゴーレッド染色標本を過マンガン酸カリウムの 5% 溶液で処理すると、AA タイプのアミロイドは色が失われ、複屈折特性も失われますが、AL タイプのアミロイドは複屈折特性を保持します。アルカリグアニジンを使用すると、コンゴーレッド陽性標本をアルカリグアニジン処理後に色が消える時間（AA タイプの場合は 30 分以内、AA タイプ以外の場合は 1～2 時間以内）によって AA 型と AL 型のアミロイドーシスを区別できます。ただし、染色法はアミロイドのタイプを特定するのに十分に信頼できるものではありません。

_{アミロイドの型分けに最も効果的な方法は、主な種類のアミロイドタンパク質（AAタンパク質に対する特異的AT、免疫グロブリン軽鎖、トランスサイレチン、およびβ2-}ミクログロブリン）に対する抗血清を使用した免疫組織化学的研究であると考えられています。

生体内でのアミロイド沈着を評価する有用な方法として、¹³¹ I標識血清β成分を用いた放射性同位元素シンチグラフィーが挙げられます。この方法により、治療中を含む疾患のあらゆる段階において、臓器および組織におけるアミロイドの分布と量をモニタリングすることが可能です。この方法の原理は、標識血清成分Pがあらゆる種類のアミロイド線維に特異的かつ可逆的に結合し、アミロイド沈着物の組成に、その量に比例した量で含まれているという事実に基づいています。この量は、一連のシンチグラムで可視化されます。透析アミロイドーシス患者においては、放射性同位元素標識β2ミクログロブリンを用いた代替的なシンチグラフィー法が検討されてい_ます。