アミロイドーシスと腎臓損傷-治療

現代の概念によれば、アミロイドーシスの治療は、前駆体タンパク質の量を減らす（または可能であれば除去する）ことで、アミロイドーシスの進行を遅らせたり止めたりすることです。アミロイドーシスの自然経過における予後は不良であるため、積極的な薬物療法やその他の根治的治療（ALアミロイドーシス患者における高用量化学療法とそれに続く自家幹細胞移植）が正当化されます。これらの治療によって達成できる臨床的改善は、重要な臓器の機能の安定化または回復、ならびに進行のさらなる一般化の防止にあり、患者の平均余命を延ばします。治療の有効性の形態学的基準は、組織内のアミロイド沈着の減少であると考えられており、これは現在、血清β成分を用いた放射性同位元素シンチグラフィーによって評価できます。アミロイドーシスの治療には、主な治療計画に加えて、うっ血性循環不全、不整脈、浮腫症候群の重症度を軽減し、動脈性低血圧または高血圧を矯正することを目的とした対症療法を含める必要があります。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

AAアミロイドーシスの治療

二次性アミロイドーシスの治療目標は、SAA前駆体タンパク質の産生を抑制することであり、これは外科手術（骨髄炎に対する虫垂切除術、気管支拡張症に対する肺葉切除）、腫瘍、結核などの慢性炎症の治療によって達成されます。現在、二次性アミロイドーシスの原因として上位にランクされている関節リウマチの治療は特に重要です。メトトレキサート、シクロホスファミド、クロラムブシルなどの細胞増殖抑制薬を長期（12か月以上）投与する関節リウマチの基礎治療により、アミロイドーシスの発症頻度は低下します。すでにアミロイドーシスを発症している患者では、細胞増殖抑制薬による治療により、ほとんどの場合、アミロイド腎症の臨床症状を軽減できます。アミロイドーシス治療の結果、タンパク尿の減少、ネフローゼ症候群の緩和、腎機能の安定化が認められます。一部の患者では、慢性腎不全の発症を予防、あるいは進行を遅らせることが可能であり、予後が大幅に改善されます。細胞増殖抑制薬によるアミロイドーシス治療の有効性のモニタリングは、血中C反応性タンパク質濃度の正常化によって行われます。従来の細胞増殖抑制薬に代わる有望な治療法として、TNF-α阻害薬の使用が挙げられます。

周期性疾患におけるAAアミロイドーシスの治療に最適な薬はコルヒチンです。コルヒチンを継続的に使用することで、ほとんどの患者で発作の再発を完全に止め、アミロイドーシスの発症を確実に予防することができます。発症したアミロイドーシスの場合、1.8〜2 mg /日のコルヒチンを長期（場合によっては生涯）使用すると寛解が得られ、ネフローゼ症候群の解消、正常な腎機能を持つ患者におけるタンパク尿の減少または消失がみられます。慢性腎不全がある場合、糸球体濾過値に応じてコルヒチンの初期投与量を減らしますが、血中クレアチニン濃度が低下した場合は、投与量を標準値まで増やすことができます。コルヒチンは、移植腎におけるアミロイドーシスの再発も予防します。患者はこの薬によく耐えます。消化不良（コルヒチンの最も一般的な副作用）の場合、薬を中止する必要はありません。通常は自然に、または酵素製剤の投与により消失します。コルヒチンは生涯にわたって投与しても安全です。コルヒチンの抗アミロイド効果は、SAA前駆体タンパク質の急性期合成を実験的に抑制し、アミロイド線維の形成を阻害するアミロイド促進因子の形成を阻害する能力に基づいています。周期性疾患におけるアミロイドーシスに対するコルヒチンの有効性は疑いの余地がありませんが、二次性アミロイドーシス患者におけるその有効性を示す研究はごくわずかです。この薬がAA型アミロイドーシス全般の治療に効果的に使用できるという仮説はまだ証明されていません。コルヒチンに加えて、ジメチルスルホキシドがAAアミロイドーシスに使用され、アミロイド沈着物の再吸収を引き起こします。しかし、治療の成功に必要な高用量（1日10g以上）での使用は、服用時に患者が極めて不快な臭いを発するため制限されています。アミロイド吸収を目的とした最新の薬剤としてフィブリレックスがあり、その使用は、素因となる疾患の主治療またはコルヒチンによる治療への追加として正当化されます。

AL型アミロイドーシスの治療

AL型アミロイドーシスでは、骨髄腫と同様に、増殖を抑制するか、形質細胞クローンを完全に除去して免疫グロブリン軽鎖の産生を減らすことが治療目標です。これは、メルファランをプレドニゾロンと併用することで達成されます。治療は4～7日間のコースで、4～6週間の間隔をあけて12～24ヶ月間継続されます。メルファランの投与量は、体重1kgあたり1日0.15～0.25 mg、プレドニゾロンの投与量は、体重1kgあたり1日0.8 mgです。慢性腎不全（SCF 40 ml/分未満）の患者では、メルファランの投与量を50%減らします。治療開始から3ヶ月後にアミロイドーシスの進行の兆候が見られる場合は、治療を中止する必要があります。 12〜24か月後の治療の有効性を示す確実な指標は、腎機能障害を伴わないタンパク尿の50％減少、治療開始前の血中クレアチニン濃度の上昇の正常化、循環不全の症状の消失、ならびに血中および尿中のモノクローナル免疫グロブリン含有量の50％減少であると考えられています。ただし、疾患の進行がメルファランの有効性を上回る可能性があるため、すべての患者で長期（少なくとも12か月）治療を行うことはできません。メルファランは骨髄毒性を有し、白血病または骨髄異形成の発症につながる可能性があります。指定された計画に従ってメルファランとプレドニゾロンでアミロイドーシスを治療すると、メルファランの骨髄毒性を回避することができます。患者の18％で有効性が得られ、腎機能障害や循環不全のないNSで最良の結果が得られます。治療に良好な反応を示した患者の平均余命は 89 か月です。

近年、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、メルファラン、デキサメタゾンをさまざまな組み合わせで含む、より積極的な多剤化学療法レジメンが、ALアミロイドーシス（骨髄腫疾患だけでなく、原発性アミロイドーシスでも）にますます多く使用されています。最近の研究では、高用量化学療法の有効性が向上していることが示されています。例えば、RL Comenzoらは1996年に、ALアミロイドーシスの患者5名を、体表面積1m2あたり200mgのメルファランの静脈内注入で治療し^、続いて自己幹細胞（CD34 ⁺）を血液中に注入した予備的な結果を発表しました。自己幹細胞は、外部から導入された顆粒球コロニー刺激因子の影響下で骨髄から予備的に動員された後、患者の血液の白血球成分採取によって得られます。しかし、重度の無顆粒球症やその他の合併症により、特に循環不全患者における超高用量メルファラン療法の使用は著しく制限されます。ALアミロイドーシス患者の生存率が低いため、これらのレジメンの有効性を明確に評価することはできません。ALアミロイドーシスの治療におけるコルヒチンの使用は無効であることが証明されています。

透析アミロイドーシスの治療

治療の目標は、β2ミクログロブリンの吸収を改善する合成膜を用いた高流量血液透析、血液濾過、免疫吸着などの最新の血液浄化法を用いて、β2ミクログロブリンのクリアランスを増加させることで_前駆体タンパク質の量を減らすことです。これらの方法は前駆体タンパク質の濃度を約33％減らすことができ、透析アミロイドーシスの発症を遅らせたり、緩和したりすることができます。しかし、唯一本当に効果的な治療法は腎移植です。移植後、β2_ミクログロブリンの含有量は正常値まで減少し、アミロイドーシスの臨床症状は急速に消失しますが、骨へのアミロイド沈着は何年も持続します。疾患症状の軽減は、移植後の免疫抑制療法の抗炎症効果と、程度は低いものの血液透析処置の中止と明らかに関連しています。

遺伝性アミロイドニューロパチーの治療

ATTR型アミロイドーシスの治療法として最適なのは、アミロイド前駆体の合成源を除去する肝移植です。この手術後、進行した神経障害の兆候が見られない場合、患者はほぼ治癒したとみなされます。

腎代替療法

全身性アミロイドーシス患者の主な死亡原因の一つは慢性腎不全であるため、血液透析または持続携帯型腹膜透析はこれらの患者の予後を改善します。血液透析中のアミロイドーシス患者の生存率は、その種類にかかわらず、他の全身性疾患や糖尿病の患者の生存率と同等です。同時に、AA型およびAL型のアミロイドーシス患者の60％で良好で満足のいくリハビリテーションが認められています。心臓血管の損傷は、血液透析中のアミロイドーシス患者の主な死亡原因です。持続携帯型腹膜透析は、永久的な血管アクセスの必要がないこと、透析処置中に動脈性低血圧が起こらないこと、およびAL型アミロイドーシス患者では処置中に免疫グロブリン軽鎖の除去が可能であることから、血液透析に比べていくつかの利点があります。腎移植は、どちらのタイプの全身性アミロイドーシスでも同様に効果的です。患者および移植の5年生存率はそれぞれ65%と62%であり、慢性腎不全の他の患者群の対応する指標と同等です。

腎移植は、心臓や消化管への障害がなく、アミロイドーシスがゆっくりと進行する患者に適応されます。様々なデータによると、移植腎におけるアミロイドーシスは患者の約30%に発生しますが、移植腎の喪失につながるのはわずか2～3%です。