嚢胞性線維症の診断

現在、嚢胞性線維症の診断は、di Sanl'Agnese が提唱した以下の基準に基づいています。

• 慢性気管支肺疾患;
• 特徴的な腸症候群;
• 汗中の電解質含有量の増加
• 家族歴（嚢胞性線維症の兄弟姉妹がいる）。

2つの徴候の組み合わせで十分です。嚢胞性線維症の診断のための新しい基準が開発され、導入が提案されています。これには以下の2つの項目が含まれます。

• 特徴的な臨床症状の 1 つ、または家族に嚢胞性線維症の症例がある場合、または新生児の免疫反応性トリプシン検査で陽性の結果が出た場合。
• 汗中塩化物濃度の上昇（> 60 mmol/L）、または2つの変異が確認された、または鼻電位差値が-40～-90 mVの範囲にある。

各ブロックの少なくとも 1 つの基準が満たされた場合、診断は確定したとみなされます。

嚢胞性線維症の診断には、情報量と労力の点で異なる様々な方法が用いられます。具体的には、汗中のナトリウムおよび塩素濃度の測定、糞便学的検査、DNA診断、鼻腔電位差の測定、糞便中のエラスターゼ-1活性の測定などが挙げられます。

嚢胞性線維症の診断の根拠は、原則として、汗腺の分泌物中の塩化ナトリウム含有量が高いことと、病気の典型的な臨床症状の組み合わせです。

病歴

嚢胞性線維症の診断には家族歴が非常に重要であり、その収集中に以下の存在を明らかにする必要があります。

• 兄弟に嚢胞性線維症の診断または症状が確立されている。
• 近親者に同様の臨床症状がみられる場合
• 生後1年以内の子供の死亡。

身体検査

患者の徹底的な診察では、呼吸の速さ、胸郭の前後方向の拡大、そして軽度だが持続的な下肋間筋の陥凹が明らかになることがあります。聴診では、乾性および湿性で、細かな泡状のラ音と大きな泡状のラ音を認めることがあります。肺の聴診では、病理学的変化が認められないことがよくあります。

実験室研究

汗テスト

汗テストは嚢胞性線維症の最も特異的な診断検査です。標準的な方法では、検査対象となる皮膚部位にピロカルピンを用いた予備イオントフォレシスを行った後、汗サンプルを採取します。汗腺分泌物中の塩化ナトリウム濃度は通常40 mmol/lを超えません。サンプル中の塩化ナトリウム濃度が60 mmol/lを超える場合、汗テストの結果は陽性と判断されます。最初の汗テストで以下の結果が得られた場合は、汗テストを再度行う必要があります。

• ポジティブ;
• 疑わしい;
• 陰性ですが、臨床症状から嚢胞性線維症の存在を高い確率で推測できます。

最終的な診断を下すには、2～3回の汗検査で陽性反応を得る必要があります。汗検査で偽陰性となる場合、最もよくあるのは以下のような場合です。

• 新生児に対する汗検査の実施
• 検査中に医療従事者が犯す技術的なエラー - 汗の採取と輸送、皮膚の洗浄、電解質の重量と濃度の測定における不注意（このようなエラーは、汗の検査分析をほとんど行わない研究室で発生することが最も多い）。
• 低タンパク血症性浮腫または低タンパク血症の患者から汗のサンプルを採取する（嚢胞性線維症の患者では、浮腫が解消すると汗の検査が陽性になる）。
• 患者がクロキサシリンで治療を受けている間に検査を実施しました。

糞便検査

十二指腸における膵酵素（リパーゼ、アミラーゼ、トリプシン）の活性が極めて低い、あるいは全く存在しないという形で現れる膵外分泌機能不全は、嚢胞性線維症患者の大多数に見られる特徴です。この場合、簡単な糞便検査で、顕著な脂肪便（便中に中性脂肪の滴が認められる場合まで）が認められることがあります。

嚢胞性線維症における膵外分泌機能不全の程度を判定するための「ゴールドスタンダード」は、膵酵素補充療法とは独立して、便中のエラスターゼ-1濃度の測定と考えられています。通常、この酵素の含有量は検体1gあたり500μgを超えます。この方法の特異度は100%、嚢胞性線維症患者の膵外分泌機能不全の程度を判定する感度は93%、嚢胞性線維症の診断感度は87%です。エラスターゼ-1濃度の低下は、嚢胞性線維症患者における酵素補充療法の適応となり、酵素投与量の選択に役立ちます。

機器研究

胸部X線写真

胸部X線検査では、気管支壁の圧迫、肺組織の様々な程度の圧迫、あるいは空気量の増加が認められます。さらに、肺の一部および葉における無気肺の兆候も検出され、右上葉の損傷は嚢胞性線維症の診断における重要な基準の一つです。

外部呼吸機能の研究

FVDは、呼吸器系障害の重症度を評価する主要な基準の一つです。嚢胞性線維症の患者においては、治療効果を評価するための早期の客観的基準としても用いられます。5～8歳以上の小児においては、FVD検査の診断価値は著しく高まります。FVD検査により、気管支拡張薬に対する気管支の反応を判定し、これらの薬剤の投与が適切な患者を特定することができます。

嚢胞性線維症の小児では、気管支過敏症が発現することがあります。気管支肺系における慢性の感染および炎症過程が進行するにつれて、1秒量、肺活量、および努力肺活量が低下します。肺実質の破壊と拘束性疾患の増加は、疾患後期においてこれらの指標の急激な低下につながります。

鼻の電位差の測定

これは、6～7歳以上の小児および成人における嚢胞性線維症の追加診断に役立つ情報提供法です。嚢胞性線維症の発症を引き起こす主要な欠陥を特定することを目的としています。この方法の本質は、鼻粘膜と前腕皮膚の生体電位差を測定することです。健康な人における電位差指標は-5～-40mVの範囲ですが、嚢胞性線維症患者では-40～-90mVの範囲です。

遺伝子解析

嚢胞性線維症を引き起こす既知の変異（既に1,000種類以上が発見されている）すべてについて遺伝子検査を行うことは、各検査の費用が高すぎるため現実的ではありません。さらに、特定の領域で最も一般的な10種類の変異を除外することで、特定の患者における嚢胞性線維症の発症確率は大幅に低下します。

出生前診断

嚢胞性線維症の子供が再び生まれる確率は非常に高く、25％です。DNA診断により、この病気は子宮内ですでに検出できます。妊娠を継続するか中絶するかの決定は家族が行いますが、妊娠前に家族全員（嚢胞性線維症の子供と両親）のDNA診断を実施し、遺伝学者との相談を行う必要があります。新たな妊娠のたびに、家族は妊娠8週目までに出生前診断センターに連絡する必要があります。胎児の嚢胞性線維症を診断するには、遺伝学的検査（妊娠8～12週）または生化学的検査（妊娠18～20週）を実施できます。検査結果が陰性であれば、96～100％の症例で健康な子供の出産が保証されます。

新生児診断

嚢胞性線維症患者の新生児期は、多くの場合無症状のまま進行します（その後重篤な症状を発症する場合でも）、または臨床像が非常に不明瞭なため医師がこの疾患を疑うことができません。

1970年代、科学者たちは嚢胞性線維症患者の血漿中の免疫反応性トリプシン濃度が上昇していることを発見しました。この発見により、新生児を対象とした嚢胞性線維症の集団スクリーニングプログラムの開発と実施が可能になりました。

スクリーニングの第一段階では、新生児の乾燥血液一滴中の免疫反応性トリプシン濃度を測定します。この検査は生後1週間以内に実施され、感度は非常に高い（85～90%）ものの、特異性は低いです。そのため、最初の検査で偽陽性の結果が出る可能性を排除するために、生後3～4週間目に再検査を実施します。嚢胞性線維症の生涯診断における「ゴールドスタンダード」である汗検査は、圧倒的多数のプロトコルにおいて新生児スクリーニングの主要段階として用いられています。

残念なことに、嚢胞性線維症の治療と診断は大きく進歩したにもかかわらず、生後 1 年以内に病気の臨床像が現れた場合、全患者のうちわずか 3 分の 1 しか適切な時期に診断を受けていません。

嚢胞性線維症のスクリーニングプロトコルには 4 つのステップが含まれており、最初の 3 つのみが必須です。

• 免疫反応性トリプシンの濃度の最初の決定。
• 免疫反応性トリプシンの濃度を繰り返し測定する。
• 汗検査を実施する。
• DNA診断。

汗の電気伝導率を測定する2つのシステムが、汗検査に効果的に使用されています。Macrodact汗採取・分析システムとVescor（米国）のSweat-Chek汗分析装置を組み合わせることで、検査室外で汗検査を実施できます。汗の採取時間は30分で、生後数ヶ月の乳幼児に効果的に使用されています。Nanodact装置は、Vescorが新生児検査用に特別に開発しました。検査に必要な汗の量はわずか3～6µlと非常に少ないため、この装置は新生児の集団スクリーニング検査に不可欠です。

汗検査の結果が陽性（従来のギブソン・クック法で40 mmol/l未満、および/または汗分析装置を使用した場合は60 mmol/l未満）の場合、診断不足の症例を除外するために、新生児高トリプシノーゲン血症の診断で生後1年間、居住地で子供を観察します。汗検査の結果が境界線（ギブソン・クック法で40〜60 mmol/l、汗分析装置を使用した場合は60〜80 mmol/l）の場合、汗検査を2〜3回繰り返す必要があります。さらに、このような場合は診断を確認するために、DNA診断を行うことをお勧めします。汗検査の結果が陽性で、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御遺伝子の変異が検出された場合（汗検査の結果が境界線）と同様に、子供は嚢胞性線維症と診断されます。疑わしい場合には、追加の検査方法（膵エラスターゼ-1の便分析、顕微鏡的糞便検査、CTまたは胸部X線、咽頭塗抹標本の培養）を使用する必要があります。

嚢胞性線維症の患者様（無症状の患者様も含む）の状態を適切にモニタリングするためには、嚢胞性線維症センターの専門医による定期的な観察が必要です。生後3ヶ月未満の乳児は2週間ごとに、生後6ヶ月までは月に1回、乳児期終了までは2ヶ月に1回、それ以降は3ヶ月に1回検査を受ける必要があります。定期的な検査により、体重増加の動態評価と身体発達のモニタリングが可能になり、必要な頻度で臨床検査を実施することができます。

• 糞便検査 - 生後 1 年の間に少なくとも月に 1 回。
• 便中の膵エラスターゼ-1の濃度の測定 - 6ヶ月に1回、最初は正常な結果。
• 口腔咽頭からの塗抹標本の顕微鏡検査 - 3 ヶ月に 1 回。
• 臨床血液検査 - 3ヶ月に1回。

肺に慢性の感染および炎症プロセスが発生した場合は、より詳細な検査（胸部X線またはCTスキャン、便脂質測定、血液生化学検査、タンパク質測定など）が必要になります。

嚢胞性線維症の鑑別診断

嚢胞性線維症は、汗試験が陽性となる可能性のある他の疾患と区別する必要があります。

• 偽性低アルドステロン症;
• 先天性副腎皮質機能障害;
• 副腎機能不全;
• 甲状腺機能低下症;
• 副甲状腺機能低下症;
• 腎性尿崩症;
• モーリアック症候群;
• 悪液質;
• 神経性食欲不振症;
• グリコーゲン症II型;
• グルコース-6-ホスファターゼ欠損症;
• アトピー性皮膚炎;
• 外胚葉異形成;
• エイズ;
• ダウン症候群;
• クラインフェルター症候群;
• 家族性胆汁うっ滞症候群;
• フコシドーシス;
• ムコ多糖症;
• 慢性膵炎;
• 低ガンマグロブリン血症;
• セリアック病。

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