嚢胞性線維症の原因は？

嚢胞性線維症の原因は、7番染色体長腕の中央に位置する嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）遺伝子の変異です。この遺伝子変異の結果、外分泌腺から分泌される分泌液の粘性が過剰になり、これが疾患の発症を引き起こします。1,000種類以上の変異バリアントが発見されており、症状の重症度は様々です。

この遺伝子のホモ接合型変異は、上皮細胞膜における塩素イオンの受動輸送を担う塩素イオンチャネルを形成するタンパク質の合成を阻害します。この病態の結果、外分泌腺は高濃度の電解質とタンパク質を含む粘性の分泌物を分泌します。

最も重篤なのは、気管支肺系と膵臓の病変です。嚢胞性線維症では気道の病変が典型的ですが、早期の肺の変化は通常、生後5～7週後に、気管支粘液腺の肥大と杯細胞の過形成という形で現れます。気管支の自己洗浄機構が損なわれ、病原性微生物叢の増殖と炎症（細気管支炎および気管支炎）の発生に寄与します。その後、粘膜浮腫、二次性気管支痙攣、気管支内腔の減少、粘性気管支分泌物の増加、粘液繊毛クリアランスの進行性低下が進行し、気管支閉塞の悪循環が発生します。

消化器疾患の病態において、主な役割を果たすのは分泌障害です。分泌障害は、水・電解質成分の減少と膵液の濃縮、流出障害および停滞を基盤とし、排泄管の拡張、腺組織の萎縮、そして線維化の進行につながります。膵臓におけるこれらの変化は徐々に進行し、2～3年で完全に瘢痕化する段階に達します。膵酵素（リパーゼ、トリプシン、アミラーゼ）の腸腔への排泄が阻害されます。

最も初期かつ最も重篤な腸症状は、胎便性イレウス（粘稠な胎便の蓄積による回腸末端の閉塞）です。これは膵機能不全および小腸腺の機能不全によって発症します。文献によると、胎便性イレウスは患者の5～15%（平均6.5%）に発生し、嚢胞性線維症の重篤な病態の兆候と考えられています。

肝胆道系の変化は、通常は長期間にわたり無症状ですが、年齢を問わずほぼすべての患者に観察されます。

嚢胞性線維症では何が起こりますか?

気管支系

呼吸器粘膜の杯細胞と腺は、大量の分泌物を産生します。嚢胞性線維症では、産生された分泌物は粘稠度の増加を特徴とし、気管支および細気管支の内腔に蓄積し、完全または部分的に閉塞します。嚢胞性線維症では、小児期、多くの場合は生後1年以内に、肺において病原性細菌および日和見細菌の増殖に適した条件が形成されます。通常は外部病原体への抵抗、感染の抑制および発症予防に有効な、粘膜繊毛能動クリアランスを含む抗菌防御機構は、嚢胞性線維症では機能しません。特に、呼吸器ウイルス感染症を背景とした局所防御機構は著しく弱体化し、病原性微生物（黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、緑膿菌）の侵入口が開かれます。粘液の蓄積は微生物の栄養媒体となり、その増殖によって化膿性炎症が発生します。粘液繊毛クリアランスが阻害されると、閉塞が増加し、病状の悪化、組織損傷の拡大、そして「閉塞-感染-炎症」という悪循環が形成されます。

多くの場合、下気道に最初に影響を及ぼす細菌は黄色ブドウ球菌（S. aureus）です（ほとんどの場合、生後数年間に嚢胞性線維症を患う子供の痰から分離されます）。その後、病原性微生物叢に緑膿菌（P. aeruginosa）が現れます。生後6か月未満の子供の痰から緑膿菌、黄色ブドウ球菌、その他の病原細菌が検出された場合、これらの微生物による子供の下気道の慢性的な定着について自信を持って話すことができます。緑膿菌による慢性感染プロセスの進行は、通常、下気道損傷の症状の重症度の増加と肺機能の進行性の低下を伴います。一部の病原体は、免疫防御因子や抗菌薬に耐性のあるムコイド（粘液）形態に変化する能力があります。下気道の慢性感染プロセスの発達に伴い、緑膿菌を完全に排除することはほぼ不可能です。

呼吸器ウイルス感染を背景に、嚢胞性線維症の患者はインフルエンザ菌に感染することが多く、重度の呼吸器疾患を引き起こします。嚢胞性線維症患者の下気道の衰弱におけるBurkholderia cepaciaの役割は増大しています。患者の約3分の1では、Burkholderia cepacia感染を背景に、気管支肺系の感染および炎症プロセスの頻繁な悪化が起こります。いわゆるseraaa症候群が現れ、劇症肺炎と敗血症（予後不良を示す）の発症が特徴です。他の患者では、Burkholderia cepaciaは病気の経過に大きな影響を与えません。痰中にB. cepaciaが存在する場合、P. aeruginosa、S. aureus、およびH. influenzaeとの重複感染のリスクが高いことを示しています。

嚢胞性線維症患者の喀痰中には、肺炎桿菌、大腸菌、セラチア・マルセセンスといった他の病原性微生物が稀に検出されることがあります。また、ステノトロフォモナス・マロフィリア属菌も検出されますが、これらの菌が嚢胞性線維症の病因にどのような役割を果たしているかは明確に解明されていません。

嚢胞性線維症では、肺の真菌感染症もかなり頻繁に発症します。アスペルギルス・フミガーツスは、嚢胞性線維症における最も重篤で臨床的に明らかな肺真菌症であるアレルギー性気管支肺アスペルギルス症を引き起こし、その発生率は0.6～11%です。適切な診断と治療が遅れると、真菌感染症は近位気管支拡張症の形成を併発し、換気障害の重症度が急速に悪化します。

S. Verhaegheら（2007）によると、嚢胞性線維症胎児の肺組織では炎症性サイトカイン濃度が上昇しており、これは感染症発症に先立つ炎症プロセスの早期発現を示している。免疫疾患は、下気道におけるP. aeruginosaの長期定着によって悪化する。これらの微生物は増殖過程で以下の毒性因子を産生する。

• 下気道上皮の損傷;
• 炎症性メディエーターの産生を刺激する;
• 毛細血管透過性の増加;
• 肺組織への白血球浸潤を刺激する。

膵臓

膵管は分泌物の塊で詰まることがありますが、これは出生前によく起こります。その結果、腺房細胞で産生された膵酵素が十二指腸に到達できず、時間が経つにつれて詰まった管に蓄積して活性化し、膵組織の自己融解を引き起こします。多くの場合、生後1ヶ月で膵臓は嚢胞と線維組織の塊のように見えます（この病気は嚢胞性線維症とも呼ばれます）。膵臓の外分泌部の破壊の結果、消化吸収（主に脂肪とタンパク質）のプロセスが妨げられ、脂溶性ビタミン（A、D、E、K）が欠乏します。適切な治療が行われない場合、子供の身体的発達が遅れることになります。嚢胞性線維症膜伝導性制御遺伝子のいくつかの変異により、膵臓の変化がゆっくりと形成され、その機能は長年にわたって維持されます。

消化管

胎便性イレウスは、粘稠で濃厚な胎便によって遠位小腸が閉塞する疾患です。これは嚢胞性線維症の合併症であり、新生児の小腸におけるナトリウム、塩素、水分の輸送障害によって発症し、しばしば小腸閉鎖を引き起こします。内容物で過度に膨張した腸壁が破裂し、胎便性腹膜炎（多くの場合、出生前に発症する）を引き起こすことがあります。

腸腺からの粘稠性の高い分泌物は、便とともに、小児および成人のいずれにおいても腸管腔を閉塞させる可能性があります。腸閉塞の発症につながる急性、亜急性、または慢性の閉塞は、ほとんどの場合、小腸の遠位部および大腸の近位部で発生します。嚢胞性線維症の小児では、小腸の腸重積が腸閉塞の発症につながることがよくあります。

嚢胞性線維症患者の胃食道逆流症は、胃内容物の排出遅延、塩酸産生増加、および胃蠕動障害によって引き起こされることが多い。また、下部食道括約筋の緊張を低下させる特定の薬剤（テオフィリン、サルブタモール）の服用や、特定の理学療法によっても、胃食道逆流症の発症が促進される。胃内容物の食道への反復的または持続的な逆流は、様々な重症度の食道炎、時にはバレット食道を引き起こすことがある。胃食道逆流症が高度の場合、胃内容物の誤嚥や誤嚥性肺炎を発症する可能性がある。

肌

嚢胞性線維症では、汗腺分泌物中の塩化ナトリウム濃度が正常値の約5倍を超えます。このような汗腺機能の変化は出生時から検出され、患者の生涯にわたって持続します。高温気候では、発汗による塩化ナトリウムの過剰な喪失が電解質バランスの乱れと代謝性アルカローシスを引き起こし、熱中症のリスクを高めます。

生殖器系

嚢胞性線維症の男性では、精索の先天的な欠損、萎縮、または閉塞により原発性無精子症を発症します。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御遺伝子の変異のヘテロ接合性保因者である男性の一部にも、性腺の構造と機能における同様の異常が認められます。

女性の生殖能力の低下は、子宮頸管粘液の粘度が上昇し、精子が膣から移動しにくくなることによって引き起こされます。