ムコ多糖症II型：原因、症状、診断、治療

ムコ多糖症 II 型（同義語：リソソームイズロン酸-2-スルファターゼ（aL-イズロン硫酸スルファターゼ）欠損症、ハンター症候群）。

ムコ多糖症II型は、グリコサミノグリカンの代謝に関与するリソソーム性イズロン酸-2-スルファターゼの活性低下に起因するX連鎖劣性疾患です。II型ムコ多糖症は、進行性の精神神経疾患、肝脾腫、心肺疾患、および骨変形を特徴とします。これまでに、正常なX染色体の不活化を伴う女児例が2例報告されています。

ICD-10コード

• E76 グリコサミノグリカン代謝障害。
• E76.1 ムコ多糖症、II型。

疫学

ムコ多糖症II型は、世界平均で男児出生75,000人中1人という頻度で発症する汎民族疾患です。人口における発症率は、男児出生165,000人中1人（オーストラリア）から男児出生34,000人中1人（イスラエル）の範囲です。

ムコ多糖症IIの原因と病態

ムコ多糖症IIの発症は、X染色体長腕Xq28座に位置するリソソームイズロン酸-2-スルファターゼ（IDS）構造遺伝子の変異によって引き起こされます。現在、IDS遺伝子には300種類以上の変異が報告されています。変異の53.4%は点変異（ミスセンスおよびナンセンス変異）、26.1%は小さな欠失および挿入、11.2%はIDS遺伝子の大きな欠失および再配置、9.3%はスプライシング部位の変異です。発見された変異のほとんどは特異性があります。ロシアの患者を対象としたIDS遺伝子のDNA解析では、IDS遺伝子の大きな欠失および再配置は、発見された変異数のわずか5.4%を占めるに過ぎないことが示されました。

文献によると、CpGジヌクレオチド領域（いわゆる「突然変異誘発のホットスポット」）に形成されるIDS遺伝子の変異は比較的頻繁に報告されています。このような変異の発生頻度は15.2%です。世界中の様々な研究室から得られたデータを総合すると、ハンター病の症例の約5%は、新たに発生した変異によって引き起こされます。リソソームイズロン酸-2-スルファターゼ遺伝子の変異は、酵素の構造および/または機能の破壊、ならびにリソソームにおけるグリコサミノグリカン（皮膚硫酸およびヘパラン硫酸）の蓄積を引き起こします。ハンター症候群の病因は、ハーラー症候群の病因と類似しています。

ムコ多糖症IIの症状

臨床表現型は極めて多様であり、重症型と軽症型に恣意的に分けられていますが、実際には重症度が異なる臨床表現型の連続体を形成しています。重症ムコ多糖症II型患者はハーラー症候群に類似した臨床症状を呈しますが、ハンター症候群では角膜混濁は認められず、疾患の進行はより緩やかです。ハンター症候群の重症型は通常1歳から3歳の間に発症します。このような患者では、生後2年目までに、顔貌の変化（ガーゴイル型）、成長遅延、多発性骨異形成症の兆候、知能低下が見られます。腰仙部の「モンゴロイド斑」、多毛症、皮膚の粗面化や肥厚がよく見られます。一部の患者では、象牙色の海石のような局所的な皮膚変化が認められます。これらの変化は、通常、肩甲骨間部、胸骨、頸部、および後腋窩線に沿って対称的に現れます。このような皮膚変化は、このタイプのムコ多糖症に特有のものです。多くの患者は、慢性下痢という形で消化器系障害を呈します。神経障害としては、進行性交通性水頭症、脊髄圧迫による痙性対麻痺、進行性難聴などの症状がよく見られます。ハーラー症候群と同様に、肝脾腫、大小関節の硬直、心肺機能障害が認められます。死亡は通常、進行性神経疾患により10代で起こります。

軽症型はシャイエ症候群（MPS IS）と非常に類似しており、緩徐に進行する身体病変および緩徐に進行する多発性骨異骨症を伴う正常な知能を特徴とします。この疾患は3～8歳で発症しますが、良性型の場合は10～15歳で発症します。この疾患の主な臨床症状は、上気道閉塞症候群、後天性心疾患、難聴、関節硬直です。平均余命は大きく異なり、身体病変の重症度によって異なります。正常な場合（87歳の患者が報告されています）もありますが、大幅に短縮する場合もあります（10～20代）。最も一般的な死因は心不全または気道閉塞です。

ムコ多糖症IIの診断

実験室研究

ハンター病の確定診断には、尿中グリコサミノグリカン排泄量とリソソームイズロン酸-2-スルファターゼ活性を測定します。ムコ多糖症II型では、尿中グリコサミノグリカン総排泄量が増加し、皮膚硫酸およびヘパラン硫酸の排泄量が増加します。イズロン酸-2-スルファターゼ活性は、人工蛍光基質を用いて白血球または皮膚線維芽細胞培養物で測定します。IDS遺伝子には特有の変異が多く見られるため、 DNA分析は非常に複雑で長時間を要する診断手順です。ハンター病の原因となる分子的欠陥の特定は、より研究上の関心事であり、疾患における表現型と遺伝子型の相関関係の理解に貢献し、ひいてはその後の効果的な治療のための選択基準の作成につながる可能性があります。治療、保因者の判定、または罹患家族での出生前診断の計画に必要な場合は、家族性変異の個別検索を実施できます。

ムコ多糖症 II の場合、IDS 遺伝子に近い X 染色体座の研究に基づいて、間接的な DNA 診断方法も使用できます。

妊娠9～11週の絨毛生検におけるイズロン酸-2-スルファターゼ活性の測定、および／または妊娠20～22週の羊水中のGAGスペクトルの測定により、出生前診断が可能です。X染色体の遺伝子型が既知であるか、多型マーカーの分布が有益な家系では、妊娠初期にDNA診断を行うことができます。

機能研究

ムコ多糖症 II 患者の脳の MRI では、白質の投影における信号強度の増加、脳室拡大、血管周囲およびくも膜下腔の拡大が明らかになります。

鑑別診断

鑑別診断は、ムコ多糖症のグループ内と、ムコリピドーシス、ガラクトシアリドーシス、シアリドーシス、マンノシドーシス、フコシドーシス、GM1 ガングリオシドーシスなどの他のリソソーム蓄積疾患の両方で行われます。

ムコ多糖症II型の治療

対症療法が行われます。イデュルスルファーゼ（エラプレーゼ）という薬剤は、ヨーロッパ諸国およびアメリカ合衆国において、ムコ多糖症II型（ハンター病）の治療薬として承認されています。この薬剤は、軽症および中等症のムコ多糖症の改善、ならびに重症における神経外合併症の改善に適応があります。この薬剤は、2mg/kgの用量で、毎週点滴静脈内投与されます。

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