メタボリックシンドロームと2型糖尿病を合併した動脈性高血圧患者におけるオメガ-3 PUFAの使用

1970年代以降、オメガ3多価不飽和脂肪酸（ω-3PUFA）は、海産物を摂取する人々（グリーンランド・エスキモー、チュクチ先住民）において、動脈硬化や血栓症に起因する心血管疾患（CVD）の発生率が低いことを示した重要な疫学研究の発表を受けて、心臓専門医の関心を集めてきました。現代人の非生理的な栄養は、冠動脈性心疾患（CHD）の発症を促進し、高リポタンパク血症、動脈性高血圧（AH）、過剰体重といったCHDの強力な危険因子を悪化させます。

多くの臨床研究、実験研究、疫学研究において、オメガ3系多価不飽和脂肪酸の摂取は動脈硬化の進行に有益な効果をもたらし、その進行を遅らせることが示されています。1日1～2gのオメガ3系多価不飽和脂肪酸の摂取は、心筋梗塞（MI）の再発リスクを大幅に低減しました。

これまでに、集団間および集団内の疫学的研究と臨床研究から十分なデータが蓄積されており、オメガ3多価不飽和脂肪酸の摂取量の増加が、血清脂質スペクトルの変化、主にトリグリセリド（TG）と超低密度リポタンパク質（VLDL）のレベルの低下を伴い、またオメガ3多価不飽和脂肪酸とアラキジン酸の一致による血小板凝集の抑制による血栓形成の減少を伴い、その結果、アテローム性血栓症によるCVDの死亡率が低下することが示されています。

しかしながら、脂質、プロスタグランジン、その他の組織因子における好ましい変化にもかかわらず、耐糖能異常または2型糖尿病（DM）の患者におけるオメガ3多価不飽和脂肪酸の使用については懸念が提起されています。特に、これらの患者では血漿血糖値の顕著な上昇が報告されており、インスリンまたは経口血糖降下薬の用量増加が必要となります。他の研究では、ヒトにおいて、細胞膜にオメガ3多価不飽和脂肪酸を豊富に含むことで、末梢組織におけるインスリン作用が改善されることが示されています。

この研究の目的は、代謝症候群（MS）および同時発生している2型糖尿病を伴うステージII高血圧患者に対する標準治療の一部としてオメガ3多価不飽和脂肪酸を使用することの実現可能性を調査することです。

ステージIIの動脈性高血圧、多発性硬化症（MS）、および2型糖尿病を併発した患者42名を検査した。患者の平均年齢は58.0±1.3歳、高血圧罹病期間は8～10年（9±1.43年）、2型糖尿病罹病期間は7～12年（9±3.8年）であった。高血圧の程度は、欧州高血圧治療ガイドライン（2007年）に基づいて評価した。2型糖尿病の診断は、血中空腹時血糖値およびグリコヘモグロビン（HbAlc）の測定に基づいて行った。MSの診断は、米国国立教育プログラム専門委員会（成人治療パネルIII - ATP III、2001年）の基準に基づいて行われた。

治療計画に基づき、患者は2つのグループに分けられました。グループ1の患者（n = 21）には、標準治療に加えて、オメガ3多価不飽和脂肪酸含有薬であるオマコールを1日1gの用量で処方しました。グループ2の患者（n = 21）には、糖尿病を併発する高血圧に対する標準治療が処方されました。試験期間中、患者はネビバロール（ネビレット）、フォシノプリル（モノプリル）、アマリルM（グリメピリドおよびメトホルミン）を服用しました。治療期間は4ヶ月でした。

研究から除外された基準は、心筋梗塞の既往、急性心不全、急性脳血管発作の既往、腎不全、薬物に対するアレルギーまたは不耐性であった。

薬剤の臨床的有効性を比較評価するために、患者は治療前と薬剤の服用開始後 4 か月後 (治療終了後) に検査を受けました。

患者は問診と身体検査を受けました。考慮されたパラメータは、生年月日（年齢）、性別、体重、身長、ケトレ指数（BMI）、CVD発症リスク因子の有無、基礎疾患の罹患期間、併用療法、収縮期血圧（SBP）と拡張期血圧（DBP）、収縮期血圧と拡張期血圧の変動（VarSBPとVarDBP）、1分あたりの心拍数（HR）でした。

血圧は、患者を座位にした状態で水銀血圧計を用いて測定しました。また、Cardiette bp oneを用いて毎日の血圧モニタリングも実施しました。

すべての患者は全血球計算および尿分析を受け、血中脂質スペクトルパラメータ（総コレステロール（TC、mg/dl）、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C、mg/dl）、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C、mg/dl）、VLDL-C（VLDL-C、mg/dl）およびTG（mg/dl））を決定し、動脈硬化指数（AI）を計算し、空腹時血糖値（mg/dl）およびHbAlc（％）を測定しました。

心臓の機能的および構造的パラメータの研究は心エコー検査を使用して実施されました。

データ解析には記述統計学的手法（平均値（M）および標準偏差）を用いた。量的変数の比較には、無関係なサンプルについてはStudent's t検定、日々のモニタリングについてはFisherの検定を用いた。p値<0.05は、差の信頼性を示す指標として採用した。

血圧の日々の推移の変化のダイナミクスを追跡しました。グループIでは、血圧の日々のリズムがより激しく低下しました。ご存知のように、血圧の不安定性と抵抗性、つまり安定化は時間指数（TI）を測定することによって確立されます。様々なデータによると、健康な人ではTIが10～25%を超えることはありません。安定型高血圧は、昼夜を問わずTIが50%以上である場合に診断されます。

データ解析の結果、グループI（標準治療にオマコールを追加）の患者ではIVSBP、IVDBP（昼夜）、グループIIの患者ではIVDADDN、IVDADN、IVSADNが統計的に有意に減少したことが示されました（p < 0.001）。同時に、グループIの患者では正常血圧が安定化する傾向が見られ、両グループでIVDADDNが有意に減少しました。

夜間血圧の13%低下（「ディッパー」）は、グループIでは8名（38.95%）の患者で観察され、グループIIでは3名（14.3%）の患者で記録されました。グループIでは、1名（4.8%）の患者で血圧がわずかに低下（「ポップディッパー」）、グループIIでは2名（9.6%）の患者で血圧が過度に低下（「オーバーディッパー」）し、4名（19.2%）の患者で血圧が過度に低下（「ナイトピーカー」）し、9名（42.9%）の患者で夜間の収縮期血圧が日中の収縮期血圧を上回った状態（「ナイトピーカー」）が観察されました。

グループ I の患者では、日中の血圧変動は有意に減少した (p < 0.01) が、夜間の血圧変動の減少は有意ではなかった (p > 0.05)。

複合標準薬で治療されたグループ II の患者では、血圧変動の改善にもかかわらず、得られたデータは統計的に有意ではありませんでした。

治療前後の血圧リズム指標を比較したところ、グループIではSBPcp、DBPcp（昼夜）、VarSBPdn、VarDABPdnが有意に低下（p < 0.001）し、グループIとグループIIのデータ間には有意差が認められました。グループIとグループIIの患者におけるVarSBPnとVarDABPnの低下は有意ではありませんでした（p > 0.05）。

治療開始時には、毎日の血圧プロファイルの上昇とともに、高トリグリセリド血症、血液中のTC、LDL、VLDL、空腹時血糖値およびHbAlcの増加が両グループで記録されました。

治療中、検査を受けた全患者においてTC値の低下が認められた。TC指標は、I群では230.1±6.2から202.4±6.5（p < 0.01）、II群では230.0±6.2から222.1±5.9（p > 0.05）にそれぞれ減少した。

高トリグリセリド血症は、リポタンパク質の最も特徴的な定量的変化の一つです。一部の研究者によると、TGとVLDLの間には直接的な相関関係があり、私たちもそれを確認しました。

試験中、両群において、リポタンパク質の質的および量的変化という形で血中脂質プロファイルの異常が検出されました。両群の治療により、TC、LDL、VLDL、TGの値は低下し、HDLの値は上昇しました。一方、オマコールを標準治療と併用した患者では、得られたデータは信頼性がありました。

観察期間中、グループIIの患者1名が心筋梗塞を発症し、狭心症の痛みが進行し、血圧は治療に反応しませんでした。観察期間中、いずれのグループでも死亡は認められませんでした。

得られた結果は、両群において治療が血圧に好ましい効果を示したことを示しています。しかし、標準治療と併用してオマコールを投与された患者では、血圧が目標値まで低下しました。

アテローム性動脈硬化症に起因するCVDの危険因子を有する患者では、血管内皮機能障害が認められることが知られています。オメガ3系多価不飽和脂肪酸は、血管内皮の血管運動機能に直接作用し、中程度の血圧低下を引き起こす可能性があります。通常、2～5mmHgの血圧低下が観察されますが、初期血圧が高いほどこの効果は強くなり、用量依存的となる可能性があります。オメガ3系多価不飽和脂肪酸の使用は、カテコールアミン、そしておそらくアンジオテンシンの作用に対する血管痙攣反応を軽減します。これらの効果は、降圧薬による血圧降下作用を補完します。

本研究では、オメガ3多価不飽和脂肪酸（オマコール）の使用により、脂質プロファイルおよび炭水化物代謝（血糖値およびHbAlc）の確実な低下が観察されました。一方、グループIIにおける標準治療は、血清TC濃度に確実な効果を及ぼしませんでした。

オメガ3多価不飽和脂肪酸は、コレステロールを動脈壁などの組織から肝臓へ逆輸送するHDLの機能活性を促進し、肝臓ではコレステロールが胆汁酸（BA）に異化されます。VLDLでは、オメガ3PUFAがリポタンパク質リパーゼ酵素の最適な基質であるTG（リポタンパク質）を豊富に含みます。これが、オメガ3多価不飽和脂肪酸を摂取している人のTGレベルが低い理由です。したがって、魚介類を多く摂取する集団の人々は、脂質輸送システムにおいて抗動脈硬化特性を明らかに発達させています。また、リポタンパク質粒子中のオメガ3多価不飽和脂肪酸の存在は、肝臓と末梢組織の両方による血流からのVLDLの受容体除去を促進し、最終的に腸内容物によるコレステロール異化産物のBA排泄を増加させます。オメガ3PUFAのメカニズムの1つは、肝臓でのTGとVLDLの合成に対する効果であり、その結果、主に食物と一緒に摂取されるオメガ3PUFAが血漿に組み込まれると、これらの潜在的にアテローム形成性の脂質化合物の含有量が減少します。高用量では効果が強く、たとえば1日4gでTGレベルが25〜40％低下します。米国心臓協会は2003年の推奨事項で、1日2〜4gのエイコサペンタエン酸とドコサレキシン酸を補給すると、TGレベルが10〜40％低下する可能性があると示しています。この研究では、2型糖尿病患者では、オメガ3多価不飽和脂肪酸による治療中にTGレベルが低下することが指摘されています。TGレベルの低下とともに、オメガ3PUFAは抗アテローム形成性HDL-Cを1〜3％増加させます。

研究終了時に得られた臨床検査データによると、両群の血糖コントロールパラメータの変化は同様でした。オマコールは、MSを併発した2型糖尿病患者の血糖値を上昇させないことが判明しました。

欧州心臓病学会の突然死に関するタスクフォースの報告書には、心臓に直接的な電気生理学的作用を持つ薬剤が列挙されています。これらの薬剤の中で、心筋梗塞後の突然死の発生率を低下させるという点で、高度に精製されたω-3系多価不飽和脂肪酸に匹敵するのはβ遮断薬のみです。リヨン心臓食事研究とインド研究の非常に重要な結果は、オメガ3系多価不飽和脂肪酸の予防効果を説得力を持って裏付けており、その心臓保護作用も知られています。

このように、本研究は、オマコールという薬剤が、心血管疾患（CVD）および突然死につながる因子群であり、高脂血症、動脈性高血圧、そして2型糖尿病の併存によってさらに悪化する多発性硬化症（MS）の治療に使用できることを示しています。この治療レジメンは、動脈性高血圧の様々な合併症（心筋梗塞、高血圧クリーゼ、虚血性脳卒中、糖尿病性昏睡など）の発症を軽減する可能性もあります。同時に、治療の簡便性（1日1カプセル）、投与頻度の低さ、副作用リスクの低さがリスク・ベネフィット比の低さを決定づけており、オメガ3多価不飽和脂肪酸を用いた治療は、心臓病学の現場で広く活用される価値があると考えられます。

Sh. R. Guseynova.メタボリックシンドロームおよび2型糖尿病合併高血圧患者におけるオメガ3多価不飽和脂肪酸の使用// 国際医学ジャーナル No. 4 2012