マーシャル症候群

一見何の誘因もない発熱発作を特徴とする疾患の 1 つにマーシャル症候群があり、これは数年 (平均 4.5 ～ 8 歳) かけて小児に発症します。

この病理は、約30年前に4人のアメリカ人小児科医によって小児科学ジャーナルの記事で説明され、最初の共著者であるフィラデルフィア小児病院の医師、ゲイリー・マーシャルにちなんで命名された。

英語の医学用語では、マーシャル症候群は PFAPA 症候群 (アフタ性口内炎、咽頭炎、頸部リンパ節炎 (首のリンパ節の炎症) を伴う周期熱) と呼ばれています。

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疫学

一般人口におけるこの症候群の正確な有病率は不明ですが、マーシャル症候群は女子よりも男子にわずかに多く発生します（症例の 55～70%）。

最初の症状は通常2歳から5歳（約3歳半）の間に現れますが、それより早い時期に現れる場合もあります。多くの患者において、この症候群の症状（発作）は5～7年間続き、10歳頃または思春期までに自然に消失します。

研究ではこの症候群の人種的または民族的特徴は明らかにされておらず、家族性症例の数はわずかです。

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原因 マーシャル症候群

小児に定期的に発生する、喉、口、首の炎症症状を伴う発熱は、長い間特発性疾患と考えられてきました。その後、マーシャル症候群の原因は遺伝性の遺伝子変異と関連付けられるようになりましたが、特定の遺伝子はまだ明確に特定されていません。しかし、小児科医は家族歴や、血縁者がこの部位の炎症や発熱を起こしやすい傾向を考慮に入れます。あるデータによると、患者の45～62%に家族歴が認められます。そして、このような素因は、PFAPA症候群の発症の真の危険因子と見なされています。

現代小児臨床医学において知られているマーシャル症候群の遺伝学的原因は、感染時の自然免疫と獲得免疫の両方の異常な活性化、ならびに免疫応答の性質または動態の変化に根ざしています。しかしながら、マーシャル症候群の病因は未だ完全に解明されていません。再発性感染時の免疫活性化と免疫応答機構自体の破綻という2つの説が考えられています。前者の説は、近年の微生物学的研究において血清学的結果が矛盾し、抗生物質治療への反応も乏しいことが示されていることから、明らかに支持できません。

免疫応答機構の問題に関しては、自然免疫タンパク質の欠陥との関連が指摘されています。この症候群が発症するたびに、血中の活性化T細胞または抗体（免疫グロブリン）の数は増加せず、好酸球とリンパ球の数はしばしば減少します。一方で、この時期には、発熱や炎症の誘発に重要な役割を果たすインターロイキンIL-1βや炎症性サイトカイン（γ-インターフェロン、腫瘍壊死因子TNF-α、インターロイキンIL-6、IL-18）の産生が活性化されます。これは、4番染色体上のCXCL9遺伝子とCXCL10遺伝子の過剰発現に起因する可能性があります。

PFAPA症候群の主な謎は、炎症反応に感染性の誘因がなく、遺伝子発現の原因が不明であることです。公式には、マーシャル症候群は病因不明で病態生理も不明確です（ICD-10分類18「他の分類に該当しない症状および正常範囲からの逸脱」、コードR50-R610）。以前は散発性疾患と分類されていましたが、現在では研究によって再発性、つまり周期性疾患とみなす根拠が裏付けられています。

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症状 マーシャル症候群

マーシャル症候群の発作の最初の兆候は、臨床観察によると 3 ～ 8 週間ごとに発生し、体温が最高 +38.8 ～ 40.5°C まで上昇する突然の発熱と悪寒です。

マーシャル症候群の前駆症状が現れる場合もあり、これは発熱の約1日前に全身倦怠感や頭痛として現れます。その後、口腔粘膜の炎症が起こり、小さな軽度の痛みを伴うアフタ性潰瘍が形成されます（平均で55%の患者にみられます）。咽頭炎（時に滲出液を伴う）は、咽頭粘膜の炎症である咽頭炎の症状を呈します。頸部リンパ節の痛みを伴う腫れは、リンパ節炎に似ています。これらの症状全体が症例の43～48%で観察されることに留意する必要があります。

マーシャル症候群には、鼻炎、咳、激しい腹痛、下痢などの他の症状はありません。発熱は3～4日から1週間ほど続き、その後体温も平熱に戻り、すべての症状が消失します。

同時に、発熱発作の合間の期間は子どもたちは完全に健康であり、一般的な発達にも異常はありません。臨床研究によると、PFAPA症候群による後遺症や合併症は認められていません（あるいは現時点では確認されていません）。

診断 マーシャル症候群

現在、マーシャル症候群は典型的な臨床像に基づいて診断されており、検査は一般的な血液検査に限られています。

親の不安を軽減し、不必要で費用のかかる検査を避け、潜在的に危険な治療を防ぐために、PFAPA症候群には診断基準があります。

• 5日以内の発熱が等間隔で定期的に3回以上記録されていること。
• 頸部の軽度リンパ節腫脹を伴う咽頭炎および/または口腔粘膜のアフタ性潰瘍の存在。
• 発育異常がないこと、および疾病発生間の健康状態が正常であること。
• コルチコステロイドを一回投与すると症状が急速に解消されます。

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差動診断

この症候群の鑑別診断には、周期発熱を伴う他の疾患が含まれます。例えば、家族性地中海熱、自己免疫性ベーチェット病、周期性好中球減少症（3週間周期で歯肉組織に広範な損傷が生じる）、若年性関節リウマチ（スティル病）などが挙げられます。上気道感染症、細菌性咽頭炎、扁桃炎、リンパ節炎、アフタ性口内炎は除外する必要があります。

生後 1 年以内の小児では、マーシャル症候群を先天性高免疫グロブリン D 症候群 (メバロン酸キナーゼ欠損症候群) と区別することが重要です。先天性高免疫グロブリン D 症候群では、PFAPA 症候群に固有の症状に加えて、周期的な発熱に加えて、腹痛、脾臓の腫大、嘔吐、下痢、関節の痛みや腫れがみられます。このような小児では、非常に幼い頃から、発達の遅れや視力の低下が見られます。

処理 マーシャル症候群

小児科医たちは、マーシャル症候群の治療法がどうあるべきかについてまだ合意に達していない。

主な薬物療法は対症療法であり、グルココルチコイドの単回投与で構成されます。したがって、マーシャル症候群の解熱にはベタメタゾンまたはプレドニゾロンが処方されます。プレドニゾロン錠は発熱直後に経口投与します。投与量は、小児の体重1kgあたり1～2mg（最大投与量は60mg）、ベタメタゾンは0.1～0.2mg/kgです。

免疫抑制作用のあるGCSは、重度の糖尿病、副腎皮質機能亢進症、胃炎、腎炎、ワクチン接種後、および衰弱した小児には禁忌です。プレドニゾロン治療で最もよく見られる副作用は不安と睡眠障害であるため、就寝の数時間前に服用してください。発作の3日目または4日目には、用量を0.3～0.5 mg/kg（1日1回）に減量することができます。

臨床経験から、解熱薬、特に非ステロイド性抗炎症薬は発熱を抑える効果しかなく、他の症状の緩和には効果がないことが示されています。この症候群の対症療法を行う際には、副作用のリスクを評価することが重要です。そのため、喉の痛みにロゼンジを使用する際も、事前に医師に相談してください。特に、抗菌剤はマーシャル症候群には効果を及ぼさないため、抗生物質を含まないものを選ぶことをお勧めします。

マーシャル症候群の子供にはビタミン、特にカルシフェロール（ビタミン D）が必要です。カルシフェロールは、カルシウム恒常性と骨代謝の役割に加えて、免疫調節因子として作用する可能性があります。

防止

マーシャル症候群の病因とその治療法の欠如を考慮すると、国内外の医学文献ではその予防法は取り上げられていない。

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予測

マーシャル症候群は時間の経過とともに何の影響も及ぼさずに治まるため、この病状の予後は良好であると考えられています。

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