B型慢性肝炎：病態

B型肝炎ウイルス自体は肝細胞に対して細胞病原性はありません。疾患の発症は、ウイルス複製段階における変化、免疫反応の性質と重症度、自己免疫機構の重症度、肝臓における結合組織の活性化、および脂質過酸化の活性化過程に依存します。

1. ウイルス複製の段階で起こる肝細胞の変化

B型肝炎ウイルスが血流に入った後、pre-S1およびS2タンパク質の助けを借りて肝細胞に侵入し、そこでウイルス複製段階が起こり、肝細胞で多数の新しいウイルス粒子が生成されます。

ウイルス複製段階では肝細胞が変化し、場合によっては「変異肝細胞」が出現します。つまり、ウイルスおよびウイルス誘発性の新抗原の両方が肝細胞の表面に出現します。

これに応じて、体の免疫反応が発達し、肝細胞が損傷し、慢性肝炎の形態が決まります。

2. 体の免疫反応の性質と重症度

ウイルス性病因の慢性肝炎では、免疫反応が発生しますが、その発現の程度は免疫反応の遺伝的特性および HLA システムの特性に大きく依存します。特に、HLA B ₈が存在すると、より顕著な免疫反応が生じやすくなります。

肝臓病学において、肝細胞膜上に発現し、細胞傷害性エフェクターTリンパ球の標的となる主要なウイルス抗原は何かという問題は、長年議論されてきました。B型肝炎ウイルス抗原はいずれも、この役割の候補となり得ます。長らく、HBs抗原はそのような抗原と考えられてきました。

現在、慢性ウイルス性肝炎における免疫攻撃の主な標的はHBc抗原であり、Tリンパ球の細胞傷害活性と抗体依存性細胞傷害活性がHBc抗原に向けられています。これに加えて、HBc抗原のサブコンポーネントである第二抗原HBe抗原も大きな役割を果たしています。

肝細胞に関連して発生する主な免疫病理学的反応は、HBeAg、HBcAg に対する遅延型過敏症 (DTH) です。

慢性肝炎のいずれかの変種の発症は、DTH の重症度、およびこの反応に関与する T リンパ球サブグループの比率によって決まります。

慢性持続性肝炎（CPH）は、B型肝炎ウイルス抗原に対する体の免疫応答が弱いことを特徴とします。CPHでは、Tヘルパー機能の低下、Tサプレッサー機能の維持、ウイルス抗原および肝リポタンパク質に対する免疫細胞の感作性の低下、Tキラー機能の低下、ナチュラルキラー（NK）機能の正常化が認められます。この場合、B型肝炎ウイルスの持続（抗ウイルス抗体の不十分な形成）、顕著な自己免疫プロセスの欠如（特異的肝リポタンパク質に対する感作性の低下および一過性、Tサプレッサー機能の維持）、顕著な細胞溶解症候群の発現は認められません（TキラーおよびNK機能の亢進は認められません）。

慢性活動性B型肝炎（CAH）では、T細胞抑制因子の機能低下、Tリンパ球のウイルス抗原および肝特異的リポタンパク質に対する高感作、それらに対する抗体産生の増加、そしてT細胞キラーおよびNK細胞の機能亢進が認められます。これらの状況は、肝臓における活性免疫炎症プロセス、すなわち顕著な細胞溶解症候群の発生を促す条件を作り出します。活動性の高いCAHでは、免疫応答が緊張し、RHT（肝硬変）が顕著となり、肝組織の著しい壊死が進行します。

この場合、壊死した肝細胞の吸収を促進することを目的とした、顕著なマクロファージ細胞反応が観察されます。しかし、ウイルスの完全な排除は起こりません。

高活性CAHでは、広範な免疫複合体反応、すなわち血管炎（細静脈炎、毛細血管炎、細動脈炎、動脈炎）も発症します。これらの血管炎は、B型肝炎ウイルスの肝外複製と免疫複合体による血管への損傷により、様々な臓器や組織に発生します。これらの反応を反映して、CAHでは関節炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、心筋炎、線維性肺胞炎が発症します。

したがって、CAH-B では、病的な免疫反応により肝細胞が損傷し (細胞溶解症候群と呼ばれる)、HBV の変異 (つまり、排除できずに肝細胞の破壊を促進する変異ウイルスの出現) と免疫複合体病理の発生が起こり、CAH-B の肝外症状を引き起こします。

3. 自己免疫機構の発現

自己免疫反応は慢性自己免疫性肝炎において最も大きな病理学的意義を持ちますが、慢性 B 型ウイルス性肝炎においても重要な役割を果たします。

自己免疫機構の発症の引き金となるのは、T細胞抑制機能の欠損であり、これは先天性（より一般的）または後天性の欠陥である可能性があります。T細胞抑制活性の欠損は、HIABgにおいて特によく見られます。

CAH-Bにおいて最も重要なのは、肝特異性リポタンパク質（LSP）および肝膜抗原に対する自己免疫反応の発現です。肝特異性リポタンパク質は、1971年にマイヤーとブッシェンフェルドによって初めて単離されました。

LSPは、肝細胞膜から構成される不均一な物質で、7～8種類の抗原決定基を含み、そのうちのいくつかは肝臓特異的であり、その他は非特異的である。通常、LSPはリンパ球にはアクセスできないが、細胞溶解時にアクセス可能となる。LSPに対する抗体は、肝細胞における抗体依存性細胞性細胞溶解を伴う自己免疫反応を引き起こす。

慢性ウイルス性肝疾患では、LSP に対する感作頻度は 48 ～ 97% の範囲です。

その他の抗体（抗核抗体、平滑筋抗体、ミトコンドリア抗体）は CAH-B ではあまり一般的ではありませんが、自己免疫性の CAH では重要な役割を果たします。

このように、CAH-Bでは、ウイルス抗原に感作されたTリンパ球は、ウイルスによって特異的な抗原LSP決定因子に改変された肝細胞を異物として認識します。肝細胞の免疫T細胞による細胞溶解とともに、LSPに対する自己感作が進行し、肝臓における炎症プロセスが維持されます。

4. 肝臓の結合組織の活性化

慢性肝炎では、肝臓の結合組織が活性化します。活性化の原因は不明ですが、肝細胞（肝実質）の死滅が原因と考えられています。

活性化した結合組織は、損傷を受けていない肝細胞に損傷を与え、段階的な壊死の発症や活動性肝炎の自己進行に寄与します。

5. 脂質過酸化プロセスの活性化

脂質過酸化 (LPO) は、慢性 B 型肝炎、特に慢性自己免疫肝炎において著しく活性化されます。

LPO が活性化されると、フリーラジカルと過酸化物が形成され、肝臓の線維化形成のプロセスを刺激し、肝細胞の細胞溶解を促進します。

慢性 B 型肝炎の肝外症状の発症機序は次のとおりです。

• B型肝炎ウイルスは肝細胞だけでなく、末梢単核細胞、膵細胞、内皮細胞、白血球、その他の組織でも複製されます。
• 免疫複合体の循環の結果として発生する、さまざまな部位の微小血栓症。
• HBs抗原-抗HBs免疫複合体は最も大きく、最も重要な免疫複合体です。HBe抗原-抗HBe免疫複合体などはサイズが小さいため、損傷への影響は少なくなります。
• HBV が一部の臓器やシステムの機能に直接及ぼす阻害効果。

同期化のメカニズム

病状の進行は、肝臓におけるウイルスの複製の継続と患者の状態（特に免疫系）に依存します。ウイルスは直接的な細胞変性作用を持たず、感染肝細胞の溶解は宿主の免疫応答によって決定されます。ウイルスの持続感染は、HBV抗原の認識を阻害する特定のT細胞異常に起因する可能性があります。

慢性肝炎が確立した患者は、ウイルスに対する細胞性免疫応答が不十分です。応答が弱すぎると、肝障害はほとんど、あるいは全く見られず、肝機能は正常であるにもかかわらず、ウイルスは複製を続けます。このような患者は健康キャリアである傾向があり、肝細胞壊死を伴わずに、肝臓内に相当量のHBs抗原を保有しています。より顕著な細胞性免疫応答を示す患者は、肝細胞壊死を呈しますが、ウイルスを排除するには応答が不十分であり、慢性肝炎に至ります。

このように、液性免疫と細胞性免疫の障害がB型肝炎の病態を決定づけます。ウイルス複製の進行過程に何らかの欠陥があると、慢性肝炎の有無にかかわらず、慢性キャリア状態となります。これは、白血病、腎不全、臓器移植を受けた患者、免疫抑制療法を受けている患者、エイズを患う同性愛者、そして新生児にとって特に重要です。

ウイルス感染肝細胞が溶解されない理由は、様々なメカニズムによって説明されます。抑制性（制御性）T細胞機能の亢進、細胞傷害性（キラー）リンパ球の欠陥、あるいは細胞膜上の阻害抗体の存在などが考えられます。新生児の場合、感染は子宮内で母体から採取された子宮内HBc抗体によって起こり、肝細胞膜上のウイルス核抗原の発現が阻害される可能性があります。

成人期に慢性 B 型肝炎を発症する患者の中には、肝細胞膜上の HLA クラス I 抗原の発現を阻害するインターフェロン (IFN) の産生能力が低下している患者がいます。

しかし、IFN-α欠乏症は証明されていません。肝細胞膜上のウイルス抗原は、HBc、HBe、またはHBsである可能性があります。

サイトカインの関与が考えられます。活動性HBV感染時には、IFN-α、インターロイキン-1（IL-1）、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）が肝臓局所で産生されます。しかし、これは単に炎症の非特異的な反映である可能性もあります。

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