卵巣生理学

卵巣は生殖機能を果たします。つまり、卵子と性ホルモンが形成される場所であり、さまざまな生物学的効果をもたらします。

平均的なサイズは、長さ3〜4 cm、幅2〜2.5 cm、厚さ1〜1.5 cmです。卵巣の粘稠度は高密度で、通常、右卵巣は左よりもやや重いです。白っぽいピンク色で、マットな色です。腹膜被覆がない場合、卵巣は外側を表層上皮の立方細胞の1層に囲まれており、これはしばしば胚芽と呼ばれます。その下にはタンパク質殻（t. albuginea）があり、これは高密度の結合組織カプセルです。その下には皮質があり、これは卵巣の主な胚芽およびホルモン産生部分です。その中で、結合組織間質の間に卵胞が存在します。その大部分は原始卵胞で、これは1層の卵胞上皮に囲まれた卵細胞です。

生殖期間は、卵巣の周期的な変化、すなわち卵胞の成熟、成熟した卵子の放出による卵胞の破裂、排卵、黄体の形成とその後の退縮（妊娠が起こらない場合）によって特徴付けられます。

卵巣のホルモン機能は、女性の体内の内分泌系における重要な部分であり、生殖器官と女性の体全体の正常な機能はこれに依存しています。

生殖過程の機能における際立った特徴は、そのリズムです。女性の性周期の主な内容は、生殖のための最適な条件を決定する2つのプロセス、すなわち性交と卵子の受精に対する女性の身体の準備と、受精卵の発育の確保という、ホルモン依存的な変化に要約されます。女性の生殖過程の周期的な性質は、主に女性のタイプに応じた視床下部の性分化によって決定されます。その主な意味は、成人女性におけるゴナドトロピン放出（周期的および持続的）の調節中枢の存在と活発な機能です。

哺乳類の種によって、女性の月経周期の期間と性質は大きく異なり、遺伝的に決定されます。ヒトの場合、月経周期は28日間であることが最も多く、卵胞期と黄体期の2つの期に分けられます。

卵胞期には、卵巣の主要な形態機能単位である卵胞（エストロゲン形成の主な源）の成長と成熟が起こります。周期の第一期における卵胞の成長と発達の過程は厳密に規定されており、文献で詳細に記述されています。

卵胞が破裂し、卵子が放出されると、卵巣周期は次の段階、黄体期に移行します。破裂した卵胞の空洞は、黄色の色素であるルテインで満たされた、空胞に似た顆粒膜細胞で急速に成長します。豊富な毛細血管網と小柱が形成されます。内陰部の黄色の細胞は、主にプロゲスチンと少量のエストロゲンを産生します。ヒトでは、黄体期は約7日間続きます。黄体から分泌されるプロゲステロンは、正のフィードバック機構を一時的に不活性化し、ゴナドトロピンの分泌は17β-エストラジオールの負の作用によってのみ制御されます。これにより、黄体期の中頃にはゴナドトロピンのレベルが最低値まで低下します。

黄体の退縮は非常に複雑なプロセスであり、多くの要因の影響を受けます。研究者は主に、下垂体ホルモンの低レベルと黄体細胞のそれらに対する感受性の低下に注目しています。子宮の機能も重要な役割を果たしており、黄体退縮を促進する主要な体液性因子の一つはプロスタグランジンです。

女性の卵巣周期は、子宮、卵管、その他の組織の変化を伴います。黄体期の終わりには、子宮粘膜が拒絶され、出血を伴います。このプロセスは月経と呼ばれ、周期自体が月経周期です。その始まりは出血初日と考えられています。3〜5日後、子宮内膜の拒絶が止まり、出血が止まり、子宮内膜組織の新しい層の再生と増殖が始まります。これが月経周期の増殖期です。女性で最も一般的な28日周期では、16〜18日目に粘膜の増殖が止まり、分泌期に置き換わります。その始まりは黄体の機能開始と一致し、黄体の最大の活動は21〜23日目に発生します。 23～24日目までに卵子が受精し着床しない場合は、プロゲステロンの分泌量が徐々に減少し、黄体が退行し、子宮内膜の分泌活動が低下し、前回の28日周期の開始日から29日目に新しい周期が始まります。

女性ホルモンの生合成、分泌、調節、代謝、作用機序。化学構造と生物学的機能に基づき、これらは均一な化合物ではなく、エストロゲンとゲスタゲン（プロゲスチン）の2つのグループに分けられます。前者の代表的なものは17β-エストラジオール、後者はプロゲステロンです。エストロゲンのグループには、エストロンとエストリオールも含まれます。空間的に、17β-エストラジオールの水酸基はβ位にありますが、プロゲスチンでは分子の側鎖がβ位にあります。

性ステロイドの生合成における出発物質は酢酸とコレステロールです。エストロゲン生合成の第一段階は、アンドロゲンやコルチコステロイドの生合成と類似しています。これらのホルモンの生合成において中心的な役割を担うのは、コレステロール側鎖の切断によって生成されるプレグネノロンです。プレグネノロンを起点として、ステロイドホルモンの生合成経路には、Δ4経路とΔ5経路の2つがあります^。前者^{は、プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、およびアンドロステンジオンを介して、Δ4-3-}ケト化合物が関与して起こります。後者は、プレグネノロン、17β-オキシプレグネノロン、デヒドロエピアンドロステロン、Δ4-アンドロステンジオール、テストステロンが順に生成され^ます。一般的に、ステロイド生成においてはD経路が主要な経路であると考えられています。これら2つの経路は、テストステロンの生合成で終わります。このプロセスには6つの酵素系が関与しています。コレステロール側鎖切断、17α-ヒドロキシラーゼ、Δ5 ^{-3β-ヒドロキシ}ステロイド脱水素酵素とΔ5 ^-Δ4-イソメラーゼ、C17C20-リアーゼ、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素、^Δ5,4-イソメラーゼです。これらの酵素によって触媒される反応は主にミクロソーム内で起こりますが、その一部は他の細胞内分画に存在することもあります。卵巣におけるステロイド生成のミクロソーム酵素の唯一の違いは、ミクロソーム小分画内での局在です。

^{エストロゲン合成の最終段階であり、かつ特徴的な段階は、Cigステロイドの芳香族化です。テストステロンまたはΔ4-}アンドロステンジオンの芳香族化の結果、17β-エストラジオールとエストロンが生成されます。この反応は、ミクロソームの酵素複合体（アロマターゼ）によって触媒されます。中性ステロイドの芳香族化における中間段階は、19位のヒドロキシル化であることが示されています。これは、芳香族化プロセス全体における律速反応です。19-オキシアンドロステンジオン、19-ケトアンドロステンジオン、エストロンの形成という3つの連続反応のそれぞれにおいて、NADPHと酸素が必要であることが確立されています。芳香族化には3つの混合型酸化酵素反応が関与し、シトクロムP-450に依存します。

月経周期中、卵巣の分泌活動は、卵胞期のエストロゲンから黄体期のプロゲステロンへと切り替わります。月経周期の前半では、顆粒膜細胞への血液供給がなく、17-ヒドロキシラーゼおよびC17-C20-リアーゼの活性が弱く、ステロイド合成も弱い状態です。この時期、エストロゲンの分泌は主に内顆粒膜細胞によって行われます。排卵後、十分な血液供給のある黄体細胞がステロイドの合成を開始しますが、これらの酵素の活性が低いため、プロゲステロンの段階で合成は停止することが示されています。卵胞では、少量のプロゲステロン生成を伴う∆5経路による合成が優勢である可能性もある。また、顆粒膜細胞および黄体では、プレグネノロンから∆4経路、すなわちプロゲステロンへの変換が増加することが^観察さ^れている。アンドロゲン性C19ステロイドの合成は、間質の間質細胞で起こることを強調しておくべきである。

妊娠中の女性の体内でエストロゲンが産生される場所も胎盤です。胎盤におけるプロゲステロンとエストロゲンの生合成にはいくつかの特徴がありますが、主な特徴は、この器官ではステロイドホルモンを新規に合成できないことです。さらに、最新の文献データによると、ステロイド産生器官は胎盤胎児複合体であることが示唆されています。

エストロゲンとプロゲスチンの生合成を調節する決定因子は、性腺刺激ホルモンです。濃縮された形では、FSHは卵巣内の卵胞の成長を決定し、LHはそれらのステロイド活性を決定します。合成・分泌されたエストロゲンは卵胞の成長を刺激し、ゴナドトロピンに対する感受性を高めます。卵胞期の後半には、卵巣からのエストロゲン分泌が増加し、この成長は血中のゴナドトロピン濃度と、結果として生じるエストロゲンとアンドロゲンの卵巣内比率によって決定されます。エストロゲンは、ある閾値に達すると、正のフィードバック機構によってLHの排卵サージに寄与します。黄体におけるプロゲステロンの合成も、黄体形成ホルモンによって制御されます。排卵後期における卵胞発育の阻害は、おそらく卵巣内のプロゲステロンとアンドロステンジオンの濃度が高いことに起因すると考えられます。黄体の退行は、次の性周期の必須の時期です。

血液中のエストロゲンとプロゲステロンの含有量は、性周期の段階によって決まります（図72）。女性の月経周期の初めには、エストラジオールの濃度は約30 pg/mlです。卵胞期の後半には、濃度が急激に増加し、400 pg/mlに達します。排卵後、エストラジオール濃度の低下が見られ、黄体期の中頃にはわずかに二次的な上昇が見られます。排卵に伴う非抱合型エストロンの上昇は、周期の初めには平均40 pg/ml、中頃には160 pg/mlです。妊娠していない女性の血漿中の3番目のエストロゲンであるエストリオールの濃度は低く（10～20 pg/ml）、これは卵巣からの分泌ではなく、エストラジオールとエストロンの代謝を反映しています。周期開始時のこれらのステロイドの産生量は、各ステロイドにつき約100μg/日です。黄体期には、これらのエストロゲンの産生量は250μg/日に増加します。排卵前期の女性の末梢血中のプロゲステロン濃度は0.3～1ng/mlを超えず、1日の産生量は1～3mgです。この時期の主な供給源は卵巣ではなく副腎です。排卵後、血中のプロゲステロン濃度は10～15ng/mlに増加します。機能黄体期における産生量は20～30mg/日に達します。

エストロゲン代謝は他のステロイドホルモンとは異なる経路で起こります。エストロゲン代謝物の特徴は、芳香環Aがエストロゲン代謝物中に保持され、分子の水酸化が主な変換経路となることです。エストラジオール代謝の第一段階は、エストロンへの変換です。このプロセスはほぼすべての組織で起こります。エストロゲンの水酸化は肝臓でより多く起こり、16-ヒドロキシ誘導体が形成されます。エストリオールは尿中の主なエストロゲンです。血中および尿中におけるその主な質量は、5つの抱合体、すなわち3-硫酸抱合体、3-グルクロン酸抱合体、16-グルクロン酸抱合体、3-硫酸抱合体、16-グルクロン酸抱合体です。エストロゲン代謝物には、2位に酸素官能基を持つ誘導体である2-オキシエストロンと2-メトキシエストロンがあります。近年、研究者たちはエストロゲンの15-酸化誘導体、特にエストロンおよびエストリオールの15α-ヒドロキシ誘導体の研究に注目しています。エストロゲンの他の代謝物としては、17α-エストラジオールや17α-エピエストリオールも考えられます。ヒトにおけるエストロゲンステロイドおよびその代謝物の主な排泄経路は、胆汁と腎臓です。

プロゲステロンはΔ4-3-^ケトステロイドとして代謝されます。末梢代謝の主な経路は、A環の還元または20位側鎖の還元です。8種類の異性体プレグナンジオールの生成が示されており、その主なものがプレグナンジオールです。

エストロゲンとプロゲステロンの作用機序を研究する際には、まず第一に、女性器の生殖機能の確保という観点から検討する必要があります。エストロゲンおよびゲスタゲンステロイドの制御効果の具体的な生化学的発現は非常に多様です。まず、性周期の卵胞期におけるエストロゲンは、卵子の受精の可能性を確保する最適な条件を作り出します。排卵後、最も重要なのは生殖管の組織構造の変化です。上皮の顕著な増殖と外層の角質化、RNA/DNA比およびタンパク質/DNA比の増加を伴う子宮肥大、そして子宮粘膜の急速な成長が起こります。エストロゲンは、生殖管腔に放出される分泌物の特定の生化学的パラメータを維持します。

黄体のプロゲステロンは、受精した場合の卵子の子宮への着床、脱落膜組織の発達、着床後の胞胚の発達を促します。エストロゲンとプロゲスチンは妊娠の維持を保証します。

上記の事実はすべて、エストロゲンがタンパク質代謝、特に標的臓器に及ぼす同化作用を示しています。標的臓器の細胞には、ホルモンを選択的に捕捉・蓄積させる特殊な受容体タンパク質が含まれています。このプロセスの結果、特異的なタンパク質-リガンド複合体が形成されます。核クロマチンに到達すると、複合体の構造、転写レベル、そして細胞タンパク質の新規合成の強度を変化させます。受容体分子は、ホルモンに対する高い親和性、選択的な結合、そして限られた結合能を特徴としています。

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