抗リン脂質症候群

抗リン脂質抗体症候群 (APS) は、静脈血栓症および/または動脈血栓症、さまざまな産科病理 (主に習慣性流産)、血小板減少症、および循環血液中に抗リン脂質抗体 (aPL) が存在する場合のその他の神経学的、血液学的、皮膚学的、心血管系の症候群など、特定の臨床的および検査上の症状の複合体によって特徴付けられます。aPL には、負に帯電した膜リン脂質またはリン脂質結合タンパク質 (β2 糖タンパク質 1、アネキシン V) の抗原決定基と反応する、ループス抗凝固因子 (LA) およびカルジオリピンに対する抗体 (aCL) が含まれます。

APS は単独で発生する場合もあれば、全身性エリテマトーデス (SLE) などの他の自己免疫疾患と併発して発生する場合もあります。

APSは、2006年にシドニーで採択された国際分類のコンセンサス基準に基づいて定義されます[ 1 ]。この基準では、血管（静脈または動脈）血栓症や妊娠中の合併症などの臨床基準に加え、少なくとも12週間の間隔をあけて2回以上持続的に抗リン脂質抗体が陽性であるという臨床検査基準が求められます。臨床検査基準で認められる抗リン脂質抗体には、ループスアンチコアグラント（LAC）、抗カルジオリピン（aCL）、抗β2糖タンパク質I（抗β2GPI）IgGおよびIgMが含まれます。

疫学

APSの年間発生率は10万人あたり2.1人と報告されているが、推定有病率は10万人あたり50人とされている[ 2 ]。

アメリカの研究者によると、人口における抗リン脂質症候群の発生率は5%に達します。習慣性流産患者における抗リン脂質症候群の発生率は27～42%で、他の研究者によると30～35%です。また、リン脂質に対する自己抗体を持つ女性では、治療を受けない場合、85～90%で胎芽・胎児死亡がみられます。女性における二次性抗リン脂質症候群の発生率は男性の7～9倍高く、これはおそらく、女性が全身性結合組織疾患にかかりやすいことが原因と考えられます。

抗リン脂質抗体症候群の治療において特に重要なのは、この疾患の主な合併症が血栓症であるためです。特に以下の点に留意することが重要です。

• 抗リン脂質症候群の女性の 22% に血栓症の病歴があり、6.9% に脳血管血栓症の病歴があります。
• すべての血栓性合併症の 24% は妊娠中および産後に発生します。

妊娠中および産後は、血液量過多を背景に血液凝固能が生理的に上昇するため、血栓性合併症のリスクが高まります。

原因 抗リン脂質症候群

抗リン脂質症候群は、自己免疫疾患の証拠がない場合には原発性である可能性があり、また症例の40％では全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫プロセスに続発する可能性もあります。[ 3 ]

APS発症メカニズムに関する研究が活発に行われているにもかかわらず、この疾患の病因は依然として不明である。感染性病原体がaPL発症の引き金となる場合があることが知られている[ 4 ]。

APL 力価の上昇は、ウイルス感染（C 型肝炎ウイルス、HIV、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、帯状疱疹ウイルス（ヘルペス ゾスター）、風疹、麻疹など）、細菌感染（結核、ブドウ球菌および連鎖球菌感染、サルモネラ症、クラミジア）、スピロヘータ症（レプトスピラ症、梅毒、ボレリア症）、寄生虫感染（マラリア、リーシュマニア症、トキソプラズマ症）を背景として観察されます。

抗リン脂質抗体関連血栓症のリスクは、凝固因子の変異などの遺伝的危険因子によって増大します。HLA-DR7、DR4、DRw53、DQw7、およびC4ヌルアレルは、抗リン脂質症候群に関連することが報告されています。[ 5 ] 家族および集団研究によると、aPLおよびAPSの発症感受性に最も関与している可能性の高い遺伝子座は、HLA-DR4、DR7、DR9、DR13、DR53、DQ6、DQ7、およびDQ8であり、特に、いくつかの民族グループで最も多く代表されるのはHLA-DR4とHLA-DRw53であるようです。[ 6 ]

HLA領域以外で抗リン脂質症候群の遺伝的危険因子として最初に発見されたものの一つは、β2GPI遺伝子の多型でした。最近のメタアナリシス[ 7 ]では、β2GPI Val/Leu247多型と抗リン脂質症候群との関連が示され、機能研究ではこの変異とβ2GPIに対する抗体の産生との相関が示されました[ 8 ] 。

APSの病因に関与する可能性のある他の遺伝子としては、Toll様受容体4（TLR4）やToll様受容体2（TLR2）などの炎症反応に関与する遺伝子[ 9 ]、[10]、および血栓イベントを経験した患者におけるインテグリンサブユニットα2（GP Ia）やインテグリンサブユニットβ3（GP IIIa）などの血小板接着に関与する遺伝子[ 11 ] 、 [ 12 ]などがあります。その他の遺伝子には、プロテインC受容体（PROCR）やZ依存性タンパク質阻害因子（ZPI）などの血液凝固カスケードに関与する遺伝子があります[ 13 ]、[ 14 ] 。

22 件の研究で、血栓性 PAPS に関連する合計 16 個の遺伝子が見つかりました: PF4V1 (血小板因子 4 変異体 1)、SELP (セレクチン P)、TLR2 (Toll 様受容体 2)、TLR4 (Toll 様受容体 4)、SERPINE1 (セルピン)。ファミリーメンバーE 1）、B2GP1（β2糖タンパク質I）、GP Ia（インテグリンα2サブユニット）、GP1BA（血小板糖タンパク質Ibαサブユニット）、F2R（凝固因子II受容体）、F2RL1（凝固因子II受容体様受容体1）、F2（凝固因子II）、TFPI（組織因子経路阻害因子）、F3（凝固因子III）、VEGFA（血管内皮増殖因子A）、FLT1（FMS関連チロシンキナーゼ1）、およびTNF（腫瘍壊死因子）。[ 15 ]、[ 16 ]

病因

病因は静脈血栓症と動脈血栓症（非炎症性）に基づいており、血管床のどの部分でも発生する可能性があります。

抗リン脂質抗体症候群の病因に関する研究は活発に行われているものの、aPLの存在のみが血栓症の発症につながるのか、aPL抗体価が上昇しているにもかかわらず血栓症が発現しない患者がいるのはなぜか、そしてなぜすべての症例で破局的抗リン脂質抗体症候群が発症しないのかは依然として不明です。提唱されている二因子仮説では、aPLの存在が血栓症の潜在的な危険因子であり、これは別の血栓形成因子の存在によって発現すると考えられています。

血栓症には、原発性（遺伝的に決まる）と続発性（後天的、症候性）の2つの型があり、病因、止血障害の性質、合併症、予後がそれぞれ異なるため、予防と治療には異なるアプローチが必要ですが、臨床症状が類似していることもよくあります。

静脈血栓症患者における血栓形成素因の原発性（遺伝的に決定された）および後天性変異

原発性（遺伝的に決定された）血栓症：-

• 血液凝固第V因子（ライデン第V因子）遺伝子の多型G1691A
• プロトロンビン遺伝子（血液凝固因子II）の多型G20210A
• メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素をコードする遺伝子のホモ接合遺伝子型677TT;
• 天然抗凝固因子[アンチトロンビンIII（AT III）、タンパク質CおよびS]の欠乏;
• 粘着性血小板症候群;
• 高ホモシステイン血症;
• 凝固因子VIIIの活性または量の増加。
• まれな原因（フィブリノーゲン異常血症、第 XII 因子、第 XI 因子、ヘパリンコファクター II、プラスミノーゲンの欠乏）。

後天性疾患：

• 悪性腫瘍;
• 外科的介入;
• 外傷（特に長骨の骨折）
• 妊娠および産後期間;
• 経口避妊薬の服用、閉経後における補充療法。
• 固定化;
• 骨髄増殖性疾患（真性多血症、血小板血症、骨髄増殖性変化、本態性血小板血症）
• 高ホモシステイン血症;
• うっ血性心不全;
• ネフローゼ症候群（尿中のAT IIIの喪失）
• 過粘稠度;
• マクログロブリン血症（ワルデンシュトレーム病）
• 骨髄腫疾患;
• 抗リン脂質症候群;
• 永久中心静脈カテーテル;
• 炎症性腸疾患;
• 肥満。

血行性血栓症（APS）の亜型であるAPS（主な基準は静脈血栓症）は、血行性血栓症の一般的な形態です。様々な部位の静脈血栓症におけるAPSの割合は20～60%です。しかし、静脈血栓症患者集団におけるAPSの真の有病率は依然として不明です。現在、APSは一般的な医学的問題であり、その研究はリウマチ性疾患、特にこの形態の自己免疫性血行性血栓症が最も徹底的に研究されている全身性エリテマトーデス（SLE）にまで及びます。臨床症状の予測不可能性と多様性のため、APSは内科診療における血行性血栓症の中で最も謎の多い形態の一つと言えるでしょう。

APS における血栓症は、以下のメカニズムによって引き起こされる可能性があります。

生理的抗凝固タンパク質 C および B、AT III の活性が抑制され（ヘパリン依存性活性化の減少）、トロンビン血症が発生します。

線溶抑制：

• プラスミノーゲン活性化因子阻害因子（PA1）の増加;
• 第XII因子依存性線溶阻害/

内皮細胞の活性化または損傷:

• 内皮細胞の凝血促進活性を高める;
• 組織因子および接着分子の発現の増加;
• プロスタサイクリンの合成減少;
• フォン・ヴィレブランド因子の産生の増加;
• トロンボモジュリンの機能活性の破壊、内皮細胞のアポトーシスの誘導。

血小板の活性化と凝集は、血小板膜表面のタンパク質-リン脂質複合体とaPLの相互作用、トロンボキサンの合成の増加、および血小板活性化因子レベルの上昇によって引き起こされます。

抗内皮抗体およびβ糖タンパク質-1に対する抗体が、弁内毛細血管の内皮細胞膜および表層心内膜のさまざまな抗原と反応し、弁の組織球性線維形成性浸潤、局所的線維化および石灰化、弁の変形を発症する能力。

APL 関連胎児死亡の実験モデルでは、腫瘍壊死因子 a (TNF-a) がこれにおいて非常に重要であることを確認するデータが得られました。

症状 抗リン脂質症候群

APSの臨床症状[ 17 ]

頻繁（症例の20％以上）

• 静脈血栓塞栓症。
• 血小板減少症。
• 流産または胎児の喪失。
• 心臓発作または一過性脳虚血発作。
• 片頭痛。
• リベドメッシュ。

まれ（症例の10～20％）

• 心臓弁疾患。
• 妊娠高血圧症候群または子癇。
• 早産。
• 溶血性貧血。
• 虚血性心疾患。

非常にまれ（症例の10％未満）

• てんかん。
• 痴呆。
• 舞踏病。
• 網膜動脈閉塞症。
• 肺高血圧症。
• 脚の静脈潰瘍。
• グングレン。
• 骨壊死。
• 腎症。
• 腸間膜虚血。

症例の1%未満

• 副腎出血。
• 横断性脊髄炎。
• バッド・キアリ症候群。
• スネドン症候群。
• 呼吸窮迫症候群。
• アジソン症候群。
• 肝臓の再生性結節性過形成。
• 骨壊死。
• 皮膚壊死。

APS の心臓症状はこの疾患の診断基準には含まれていませんが、心臓病変は非血栓性血管症の重要な症状であり、無症候性の弁膜病変から生命を脅かす心筋梗塞までの範囲にわたります。

抗リン脂質症候群の心臓病学的症状

診断	APSにおける発生頻度、%
弁膜病変 疣贅（偽感染性心内膜炎） 弁尖の肥厚、線維化および石灰化 弁機能不全（通常は弁閉鎖不全）	- 1以上 10以上 10以上
心筋梗塞： 冠動脈大枝の血栓症、 心筋内血栓症、 冠動脈バイパス術後の再狭窄、 経皮的冠動脈形成術後の再狭窄	1以上 1以上
心室の収縮機能または拡張機能の障害（慢性虚血性機能障害）	1以上
心臓内血栓症	1未満
動脈性高血圧	20以上
肺高血圧症	1以上

抗リン脂質症候群における動脈性高血圧

抗リン脂質抗体症候群（APS）の臨床所見としてよくみられる（最大28～30%）。血栓性細小血管症、大腎血管の血栓症、腎梗塞、腹部大動脈の血栓症などによる腎内虚血によって引き起こされることがあります。APSにおける高血圧は不安定な場合が多く、場合によっては悪性度が安定することもあります。臨床医にとって、高血圧と網状皮斑（リベド）や脳血管の血栓症などの特徴的な皮膚病変が組み合わさった症例は重要であり、これはスネドン症候群と呼ばれます。

SLE の APS および原発性 APS の患者の 30～80% に心臓弁の損傷が認められます。弁尖（僧帽弁カップ内）の肥厚は、原発性 APS および二次性 APS（SLE）のいずれにおいても、血管病変や産科病変がない場合でも、aPL 陽性患者に最もよくみられる心臓症状です。三尖弁の肥厚は症例の約 8% に認められます。弁病変は原発性 APS でより多くみられ、aPL 力価と関連していると考えられています。APS の弁病変は SLE のものと類似しており、弁尖の肥厚（3 mm 以上）、弁閉鎖縁に沿った、または僧帽弁の心房面および/または大動脈弁の心室面における非対称性の結節性増殖が認められます。変化は軽微なものから、心臓喘息の発作や重度の循環不全を伴い、外科的治療が必要となる大きな弁変形（はるかにまれ）まで様々です。心臓弁の損傷は APS の最新の診断基準のリストには含まれていないにもかかわらず、弁障害の場合は、aPL の作用によってもともと凝固亢進が存在している患者では脳卒中や一過性脳虚血発作を発症する確率が高いため、綿密な医学的監視が必要です。

重要な兆候は心臓の僧帽弁と大動脈弁の石灰化であると考えられており、これは冠動脈のアテローム性動脈硬化病変のマーカーおよび強力な予測因子であると考えられています。

冠動脈の血栓性または動脈硬化性閉塞

APSにおける冠動脈疾患の根底にあるのは動脈血栓症であり、冠動脈アテローム性動脈硬化症を伴う場合もあれば、最も興味深いことに、炎症性または動脈硬化性の血管壁疾患がない状態で血栓性血管症の症状として現れる場合もあります。原発性APSにおける心筋梗塞の発生率は非常に低いのに対し、二次性APSでは末梢動脈および冠動脈アテローム性動脈硬化症の有病率が一般人口のそれを上回ります。冠動脈病変または心筋梗塞を有する若年患者、特に冠動脈疾患の客観的な危険因子がない場合には、APS診断を実施する必要があります。

収縮機能障害および/または拡張機能障害

研究は少なく、実際の有病率は不明です。PAFSでは左室または右室の拡張機能がより重度に障害されるのに対し、SLEでは左室の収縮機能が障害されるとの報告があります。研究者らは、収縮期および拡張機能障害は、血栓性血管症を背景とした慢性虚血性心筋症に起因すると示唆しています。

静脈血栓症患者では、肺高血圧症が肺血栓塞栓症（PTH）に関連して発症することが多く、右室不全や肺心疾患につながることが多い。APS患者は血栓塞栓症の合併症を繰り返しやすいという特徴がある。原発性肺高血圧症患者では、微小循環床における血栓症の発生リスクを考慮し、遺伝学的に決定された血栓形成マーカーの測定に加え、APSのスクリーニングも実施する必要がある。

心臓内血栓はどの心腔でも形成される可能性があり、臨床的には心臓腫瘍（粘液腫）に類似しています。

フォーム

抗リン脂質症候群には以下の種類があります。

原発性APSは、他の主要な病態の兆候を示さずに長期間持続する独立した疾患です。原発性APSは時間の経過とともにSLEへと変化する可能性があるため、この診断には医師の一定の注意が必要です。

SLE または他の疾患の枠組み内で発症する二次性 APS。

広範囲にわたる血栓症を特徴とする破滅的な APS は、多臓器不全、播種性血管内凝固症候群 (DIC 症候群) につながります。

合併症とその結果

破局性抗リン脂質抗体症候群（CAPS）は、抗リン脂質抗体症候群（APS）のまれな合併症であり、生命を脅かす可能性があり、緊急治療が必要です。この病態はAPS患者の1%未満に発生します。[ 18 ]

診断 抗リン脂質症候群

2006年に抗リン脂質抗体症候群の診断基準が改訂された[ 19 ] 。

臨床基準

血管血栓症

• あらゆる組織または臓器における動脈、静脈、または小血管の血栓症の臨床エピソードが1件（または複数件）あること。表在性血栓症を除き、血栓症は必ず記録（血管造影、ドップラー、または病理学的）されなければならない。血管壁に著明な炎症を伴わずに病理学的に確認されなければならない。
• 妊娠の病理
  • 妊娠 10 週目以降に形態的に正常な胎児が子宮内死亡する症例が 1 件以上ある (正常な胎児形態は、胎児の超音波検査または直接検査によって記録される)。
  • 重度の妊娠中毒症、子癇、または重度の胎盤機能不全により、妊娠 34 週未満で形態的に正常な胎児が早産した 1 件以上の症例。
  • 妊娠10週目以前に自然流産が3回以上連続して起こった場合（子宮の解剖学的欠陥、ホルモン障害、母親または父親の染色体異常は除く）。

検査基準

• IgGアイソタイプおよび/またはIgMアイソタイプのカルジオリピンに対する抗体を、標準化された酵素免疫測定法を用いて12週間以内に少なくとも2回、血清中の中程度または高い力価で測定する。
• 標準化された酵素免疫測定法を使用して、12 週間以内に少なくとも 2 回、血清中の中程度または高い力価で測定した、ベータ 2 糖タンパク質 1 IgG アイソタイプおよび/または IgM アイソタイプに対する抗体。
• 国際血栓止血学会（LA/リン脂質依存性抗体研究グループ）のガイドラインの定義に従い、少なくとも12週間の間隔をあけて2回以上の研究で血漿中のループス抗凝固因子を検出：
• リン脂質依存性凝固試験（APTT、カオリン凝固時間、プロトロンビン時間、ラッセルクサリヘビ毒試験、テキサリン時間）における凝固時間の増加。
• ドナー血漿と混合した場合のスクリーニング検査の凝固時間の増加に対する補正の欠如。
• リン脂質の添加によるスクリーニング検査の凝固時間の増加の短縮または是正。
• 第 VIII 因子阻害剤やヘパリン（リン脂質依存性凝固試験の時間を延長する）などの他の凝固障害を除外します。

確定診断されたAPSは、臨床基準または検査基準のいずれかを満たす場合に診断されます。臨床症状または臨床徴候を伴わずにaPLが検出され、その期間が12週間未満または5年以上にわたる場合、「APS」の診断は疑問視されるべきです。APSの「血清陰性変異体」という概念は多くの研究者によって議論されていますが、この用語は一般的に受け入れられていません。[ 20 ]

血栓症の先天性（凝固因子V、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素、プロトロンビン、プラスミノーゲンなどをコードする遺伝子の多型）および後天性リスク因子の診断では、抗リン脂質症候群を発症する可能性が排除されません。

特定の APL の存在に応じて、APS 患者は次のグループに分類されます。

• カテゴリー I - 複数の検査マーカー（任意の組み合わせ）が陽性。
• カテゴリー IIa - BA 陽性のみ;
• カテゴリー IIb - aCL陽性のみ
• カテゴリー IIc - ベータ 1 糖タンパク質 1 に対する抗体のみが陽性。

患者への問診では、近親者における血栓症および産科病変の有無、血栓症の潜在的危険因子（外傷、手術、長期の渡航、ホルモン避妊薬の服用など）の有無、産科的既往歴を確認することが推奨されます。APS発症リスクを考慮すると、血栓症の潜在的危険因子がないにもかかわらず血栓塞栓性合併症を発症し、再発傾向を示した若年および中年患者には特に注意が必要です。

身体検査

臨床像の多様性を考慮すると、患者の検査は、さまざまな臓器や器官系の虚血や血栓症に関連する疾患の兆候を診断し、APS の発症に寄与した基礎疾患を探すことに重点を置く必要があります。

抗リン脂質抗体症候群の主な、そして最も頻繁な（20～30％）臨床症状は、四肢の深部静脈血栓症、妊娠初期の自然流産、血小板減少症、網状静脈瘤、片頭痛、急性脳血管発作および一過性脳虚血発作、肺塞栓症、妊娠後期の自然流産、心臓弁の肥厚または機能不全、溶血性貧血です。リウマチ研究所によると、1%以上の頻度で以下の症状が発生します：妊娠中毒症、子癇、てんかん、脚の潰瘍、一時的な失明、心筋梗塞、下肢動脈の血栓症、上肢静脈の血栓症、偽血管炎病変、手足の指の壊疽、心筋症、狭心症、弁の疣贅、腎障害、多発性梗塞性認知症、皮膚壊死、骨の虚血性壊死、肺高血圧症、鎖骨下静脈の血栓症、急性脳症、大動脈冠動脈バイパス術（CABG）後の再狭窄、消化管の損傷（食道および腸の虚血）、網膜動脈、脾臓梗塞、肺微小血栓症、視神経症。抗リン脂質抗体症候群のより稀な症状としては、一過性健忘、脳静脈血栓症、脳性運動失調症、心内血栓症、膵臓梗塞、アジソン病、肝障害（バッド・キアリ症候群）、網膜静脈血栓症、爪床出血、産後心肺症候群などがあります。

APS（APSの国際予備分類基準、シドニー、2005年）の臨床診断は、ループスアンチコアグラントの検出とaPL力価の測定に基づいています。同時に、検査血漿と正常血漿を用いたスクリーニング検査（APTT、カオリン血漿凝固時間、希釈ラッセルクサリヘビ毒を用いた検査、希釈トロンボプラスチンを用いたプロトロンビン時間）、検査血漿と正常血漿の混合液を用いた確認検査（スクリーニング検査によると持続性低凝固）、および補償リン脂質過剰を含む検査血漿（スクリーニング検査によると凝固時間の正常化）が実施されます。

現時点では、補因子タンパク質（ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、プロトロンビンなど）を含むβ2糖タンパク質1複合体に対する総抗体値とAPSの発症との間に、証明された関連性はありません。IgGクラスおよびIgMクラスのACL抗体、ならびにIgGクラスおよびIgMクラスのβ2糖タンパク質1抗体が、少なくとも6週間の間隔をあけて2回測定され、中等度から有意に上昇した場合（APSの臨床基準とみなされます）、臨床的に意義があるとみなされます。

APS患者では、動脈硬化症および血栓症（再発性静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、頸動脈疾患）の発症の独立した危険因子であるホモシステイン値の測定が推奨されます。また、血栓症およびその再発のリスクを判断するために、遺伝的要因やその他の後天的な血栓素因の有無を調べることも可能です。

機器による方法には次のものがあります:

• 血管の超音波ドップラースキャンと静脈造影：静脈および動脈血栓症の局所診断に使用されます。
• ドップラー心エコー検査：APSとSLE（リブマン・サックス心内膜炎）の両方における弁の変化、心内血栓、肺高血圧症の有無と程度を診断できます。弁損傷とリウマチ性弁膜炎の大きな違いは、APSでは弁尖が肥厚し、弁尖の中部および基部まで広がることです。APSにおける弁索の損傷は極めて特徴的ではありません。
• 放射性同位元素肺シンチグラフィーおよび血管肺造影検査：肺塞栓症の確認および血栓溶解治療の必要性の判断。
• 心電図、24時間ホルター心電図（心筋虚血の確認）、血圧モニタリング。
• 心臓カテーテル検査および冠動脈造影：患者の冠動脈の血流状態および冠動脈の動脈硬化性病変の存在を評価するために適応されます。
• 心臓および大血管の磁気共鳴画像法：心内血栓症と心臓腫瘍（粘液腫）の鑑別に不可欠な検査法です。場合によっては、心筋の生存能と灌流状態を調べるための代替検査法としても用いられます。
• 心臓のコンピュータ断層撮影、マルチスパイラル断層撮影および電子ビーム断層撮影：冠動脈アテローム性動脈硬化症のマーカーとしての冠動脈石灰化、および心室内の血栓の診断および定量評価。

処理 抗リン脂質症候群

抗リン脂質抗体症候群（APS）の治療は、血栓の発生リスクを軽減することを目的としています。[ 21 ]

抗リン脂質抗体症候群の発症メカニズムの多様性のため、現在、この形態の血行性血栓症の予後を主に決定する血栓性合併症の治療および予防に関する統一された国際基準は存在しません。

APSの発症は毛細血管から大血管に至る血栓性血管症を基盤とし、再発リスクの高い血栓症として現れるため、特に心血管障害の兆候があるAPS患者は全員、たとえ血栓症の既往歴がない場合でも、抗リン脂質抗体症候群（APS）の予防的抗凝固療法を受ける必要があります。SLE患者のAPS発症時には、抗凝固作用に加えてグルココルチコイドと細胞増殖抑制薬が使用されます。しかし、グルココルチコイドの長期投与は凝血促進作用を有し、血栓症のリスクを高めます。

現在、多くの著者は、APSに起因する弁膜病変を有する患者において臨床症状がない場合、抗血小板療法（低用量アセチルサリチル酸）を処方することを推奨しています。弁構造の損傷、心内血栓症、肺高血圧症、左室収縮期または拡張機能障害を伴う患者における血栓塞栓症合併症の場合、安定した低凝固状態を形成するために、より積極的な対策が必要です。これは、ビタミンK拮抗薬の長期投与によって達成できます。血行性血栓症（APS + 遺伝的要因）の複合型、および血栓症の獲得性リスク因子が存在する場合、予防的抗凝固療法は無期限に、多くの場合生涯にわたって実施される可能性があります。

予防的抗凝固療法の主な薬剤は、クマリン誘導体であるワルファリンです。ワルファリンの投与量は、他の血行性血栓症と同様に、プロトロンビン時間で測定される標準化INR（INR）に基づき、使用するトロンボプラスチンの感受性を考慮しながら個別に決定されます。急性血栓症の場合、ワルファリンはヘパリンと同時に最低用量で処方され、INRが2.0に達するまでヘパリン投与を中止します。その後、急性血栓症（APS）の最適なINR値は、血栓症のその他の危険因子がない場合には2.0～3.0、再発性血栓症（後天性および遺伝性の血栓症危険因子の存在）の危険因子がある場合には2.5～3.5です。ワルファリンの長期使用における主な問題は、出血性合併症のリスクであり、場合によってはこの薬剤の用量調整または中止が必要になります。また、APSでは、ワルファリン壊死（クマリンの使用開始から3～8日目に起こるリバウンド血栓症）のリスクが増加する可能性があります。これは、皮膚の小血管の血栓症に基づいています。この重篤な合併症は、特に活性化タンパク質に対する凝固第V因子の抵抗性に寄与するVライデン多型のために、天然抗凝固因子（タンパク質CおよびS）の活性が初期に損なわれている患者で悪化します。これは、APS患者における他の血栓形成素因変異に対する標的検査の必要性を改めて強調しています。上記の血栓形成素因の組み合わせが検出された場合、低分子量ヘパリン（LMWH）の投与に重点を置くことが好ましいです。

LMWHの主な特徴は、分子量5400 Da未満の分画が優勢であり、従来の（未分画）ヘパリンに多く含まれる高分子成分がほぼ完全に存在しないことです。LMWHはトロンビン（抗IIa因子活性）ではなく、主に第Xa因子（抗Xa因子活性）を阻害するため、抗血栓効果は弱い抗凝固活性によるものです。この特性により、低凝固（静脈血栓症患者の長期治療における制限要因）を最小限に抑えながら、静脈血栓症および血栓塞栓症の合併症を効果的に予防する用量での使用が可能になります。

高いバイオアベイラビリティ（約90%）と、1回注射後の抗血栓効果の持続時間（約24時間）により、1日1回または2回の注射で済み、長期的な血栓症予防が必要な患者におけるLMWHの使用が容易になります。LMWHは血小板の抗ヘパリン因子に対する親和性が著しく低いため、ヘパリン誘発性血栓性血小板減少症などの深刻な合併症を引き起こす可能性が低くなります。

• I 型ヘパリン誘発性血栓性血小板減少症 (血小板数の 20% 以下の減少) は、ヘパリン投与後の最初の数時間または数日以内に発症し、通常は無症状であり、さらなる治療の禁忌にはなりません。
• II 型ヘパリン誘発性血栓性血小板減少症は、ヘパリン投与に対する免疫反応によって引き起こされる重篤な合併症であり、重篤な出血性合併症を伴い、ヘパリンを直ちに中止し、間接抗凝固薬に切り替える必要があります。

LMWH は、従来のヘパリンと同様に、胎盤を通過して胎児に移行することができないため、妊娠中毒症の複合療法における妊婦の血栓症、遺伝的に決定された血栓形成傾向のある女性の流産、および APS の予防と治療に妊娠中に使用することができます。

代替治療法

抗凝固療法に加えて、スタチンやヒドロキシクロロキン（HQ）などのいくつかの代替治療法が報告されています。HQは、血液粘度や血小板凝集を低下させるなど、APSの治療に役立つ可能性のあるいくつかのin vitro効果を持っています。さらに、細胞内Toll様受容体（TLR）の活性化を阻害し、IL-1、IL-2、IL-6、TNF-αの産生を低下させるなど、免疫学的効果も持っている可能性があります。[ 22 ]さらに、HQは、TNFαまたは妊娠高血圧症候群の女性血清で刺激されたヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）におけるエンドソームNADPHオキシダーゼ2（NOX2）の活性化と発現を低下させます。最後に、HQは閉鎖帯1（ZO-1）タンパク質の損失を防ぎ、それによってTNFαまたは妊娠高血圧症候群血清によって誘発されるHUVEC単層透過性の増加を低下させます。[ 23 ],[ 24 ]

アミノキノリン系薬剤は、抗炎症作用、免疫調節作用、抗増殖作用に加え、抗血栓作用と脂質低下作用を有しており、SLEおよび原発性APSの治療において重要です。アミノキノリン系薬剤を服用することで、SLE増悪の頻度と疾患活動性が低下します。ヒドロキシクロロキン（プラケニル）は1日200～400 mgの用量で処方されますが、肝機能障害および腎機能障害がある場合は減量する必要があります。ヒドロキシクロロキンの最も重大な副作用は、視力障害、調節障害または輻輳障害、複視、角膜への薬物沈着、網膜毒性損傷です。治療開始後は、3ヶ月ごとに眼科的モニタリングが必要です。さらに、モニタリングのために月に1回、臨床検査および生化学検査を実施する必要があります。

生物学的製剤もSLEの治療においてその役割を担っています。以前はリンパ腫や関節リウマチの治療に使用されていたリツキシマブ（B細胞CD20抗原に対するキメラモノクローナル抗体）は、重篤なAPSを伴うSLEの高活動性患者にも有効であることが証明されています。

APS 患者の動脈性高血圧および循環不全の治療に最適な薬剤は、ACE 阻害薬とアンジオテンシン受容体阻害薬です。