精巣によるホルモン分泌の調節

精巣の重要な生理学的役割は、その機能の複雑さを物語っています。下垂体前葉から分泌される3つのホルモン、すなわち卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、そしてプロラクチンは、精巣に直接的な影響を与えます。既に述べたように、LHとFSHは2つのポリペプチドサブユニットからなる糖タンパク質であり、両ホルモン（およびTSH）のαサブユニットは同じです。分子の生物学的特異性はβサブユニットによって決定され、βサブユニットはあらゆる動物種のαサブユニットと結合することで活性を獲得します。プロラクチンは1つのポリペプチド鎖のみを含みます。黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンの合成と分泌は、視床下部因子であるゴナドトロピン放出ホルモン（ルリベリン）によって制御されます。ゴナドトロピン放出ホルモンはデカペプチドであり、視床下部の核から下垂体の門脈管で産生されます。ルリベリン生成の調節にはモノアミン作動系とプロスタグランジン (E シリーズ) が関与しているという証拠があります。

ルリベリンは下垂体細胞表面の特定の受容体に結合し、アデニル酸シクラーゼを活性化します。カルシウムイオンの作用により、細胞内のcAMP含量が増加します。下垂体黄体形成ホルモン分泌の脈動性が視床下部の影響によるものかどうかは、まだ明らかになっていません。

LH放出ホルモンは、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンの両方の分泌を刺激します。これらの比率は、下垂体がこれらのホルモンを分泌する条件に依存します。したがって、一方では、LH放出ホルモンの静脈内注射は、黄体形成ホルモンの血中濃度を大幅に上昇させますが、卵胞刺激ホルモンの血中濃度は上昇させません。他方では、LH放出ホルモンの長期注入は、血中の両方のゴナドトロピン含有量の増加を伴います。明らかに、LH放出ホルモンの下垂体に対する効果は、性ステロイドなどの追加要因によって調節されています。LH放出ホルモンは、主にこのようなモデリング効果に対する下垂体の感受性を制御し、ゴナドトロピンの分泌を刺激するだけでなく、それを比較的低い（基礎）レベルに維持するためにも必要です。前述のように、プロラクチン分泌は他のメカニズムによって制御されます。下垂体性ラクトトロピン産生細胞は、TRHの刺激作用に加え、視床下部ドーパミンの抑制作用も受け、同時にゴナドトロピンの分泌を活性化します。一方、セロトニンはプロラクチンの産生を増加させます。

黄体形成ホルモンは、ライディッヒ細胞による性ステロイドの合成と分泌、およびこれらの細胞の分化と成熟を刺激します。卵胞刺激ホルモンは、細胞膜上のLH受容体の出現を誘導することで、黄体形成ホルモンへの反応性を高めると考えられます。卵胞刺激ホルモンは伝統的に精子形成を調節するホルモンと考えられていますが、他の調節因子と相互作用しなければ、このプロセスを開始または維持することはできません。このプロセスには、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、およびテストステロンの複合効果が必要です。黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンは、それぞれライディッヒ細胞とセルトリ細胞の膜上の特定の受容体と相互作用し、アデニル酸シクラーゼの活性化を介して細胞内のcAMP含有量を増加させ、これがさまざまな細胞タンパク質のリン酸化を活性化します。精巣におけるプロラクチンの効果については、あまり研究されていません。高濃度では精子形成およびステロイド生成が遅くなりますが、通常の量ではこのホルモンは精子形成に必要である可能性があります。

異なるレベルで閉じるフィードバック ループも、精巣機能の調節において非常に重要です。たとえば、テストステロンは OH の分泌を阻害します。明らかに、この負のフィードバック ループは遊離テストステロンによってのみ媒介され、血清中の性ホルモン結合グロブリンに結合したテストステロンによっては媒介されません。テストステロンが黄体形成ホルモンの分泌を阻害するメカニズムは非常に複雑です。また、テストステロンから DHT またはエストラジオールへの細胞内変換も関与している可能性があります。外因性エストラジオールは、テストステロンや DHT よりもはるかに少量で黄体形成ホルモンの分泌を抑制することが知られています。ただし、外因性 DHT にもこの効果があり、芳香族化されていないため、後者のプロセスは明らかにアンドロゲンによる黄体形成ホルモン分泌の阻害効果の発現に必要ではありません。さらに、一方のエストラジオールと、他方のテストステロンおよび DHT の影響下にある黄体形成ホルモンの脈動分泌の変化の性質自体が異なり、これはこれらのステロイドの作用機序の違いを示している可能性があります。

卵胞刺激ホルモン（FSH）に関しては、アンドロゲンの大量投与は下垂体ホルモンの分泌を阻害する可能性があるが、生理的濃度のテストステロンとDHTにはこの作用は見られない。一方、エストロゲンは黄体形成ホルモンよりもさらに強くFSHの分泌を阻害する。精管細胞が分子量15,000～30,000ダルトンのポリペプチドを産生し、これが特異的にFSHの分泌を阻害し、FSH分泌下垂体細胞のルリベリンに対する感受性を変化させることが明らかになっている。このポリペプチドはセルトリ細胞に由来すると考えられており、インヒビンと呼ばれている。

精巣とその機能を制御する中枢との間のフィードバックも、視床下部レベルで完結しています。視床下部組織には、テストステロン、DHT、エストラジオールの受容体が存在し、これらのステロイドと高い親和性で結合します。視床下部には、テストステロンをDHTとエストラジオールに変換する酵素（5α-還元酵素とアロマターゼ）も存在します。ゴナドトロピンとルリベリンを産生する視床下部中枢との間には、短いフィードバックループが存在するという証拠もあります。視床下部自体にも、ルリベリンが自身の分泌を阻害するという、極めて短いフィードバックループが存在する可能性も否定できません。これらのフィードバックループには、ルリベリンを不活性化するペプチダーゼの活性化が含まれる可能性があります。

正常な精子形成には、性ステロイドとゴナドトロピンが不可欠です。テストステロンは精原細胞に作用し、一次精母細胞の減数分裂を刺激することでこのプロセスを開始し、二次精母細胞と若い精子細胞の形成をもたらします。精子細胞の精子への成熟は、卵胞刺激ホルモンの制御下で行われます。卵胞刺激ホルモンが、すでに開始された精子形成を維持するために必要かどうかはまだ分かっていません。下垂体機能不全（下垂体摘出術）の成人では、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモン補充療法の影響下で精子形成が再開した後、LH（ヒト絨毛性ゴナドトロピンの形態）のみを注射することで精子産生が維持されます。これは、血清中に卵胞刺激ホルモンがほぼ完全に存在しないにもかかわらず起こります。これらのデータから、卵胞刺激ホルモンが精子形成の主な調節因子ではないと推測できます。このホルモンの作用の一つは、テストステロンおよびDHTに特異的に結合するタンパク質の合成を誘導することである。このタンパク質は、親和性は低いものの、エストロゲンとも相互作用することができる。このアンドロゲン結合タンパク質はセルトリ細胞によって産生される。動物実験では、これが正常な精子形成に必要なテストステロンの局所的高濃度を作り出す手段である可能性が示唆されている。ヒト精巣由来のアンドロゲン結合タンパク質の特性は、血清中に存在する性ホルモン結合グロブリン（SHBG）の特性と類似している。精子形成の調節における黄体形成ホルモンの主な役割は、ライディッヒ細胞におけるステロイド生成を刺激することである。ライディッヒ細胞から分泌されるテストステロンは、卵胞刺激ホルモンとともに、セルトリ細胞によるアンドロゲン結合タンパク質の産生を促進する。さらに、既に述べたように、テストステロンは精細胞に直接作用し、この作用はこのタンパク質の存在下で促進される。

胎児精巣の機能状態は、他のメカニズムによって制御されています。胎芽期のライディッヒ細胞の発達における主要な役割は、胎児の下垂体性ゴナドトロピンではなく、胎盤で産生される絨毛性ゴナドトロピンによって担われます。この時期に精巣から分泌されるテストステロンは、体性の性別を決定する上で重要です。出生後、胎盤ホルモンによる精巣の刺激はなくなり、新生児の血中テストステロン濃度は急激に低下します。しかし、男児では出生後、下垂体LHおよびFSHの分泌が急速に増加し、生後2週目には血清中のテストステロン濃度の上昇が認められます。生後1ヶ月までに、それは最大値（54～460 ng%）に達します。生後6ヶ月までに、ゴナドトロピン濃度は徐々に減少し、思春期までは女児と同じくらい低いままです。 T レベルも低下し、思春期前のレベルは約 5 ng% です。この時点では、視床下部 - 下垂体 - 精巣系の全体的な活動は非常に低く、ゴナドトロピン分泌は外因性エストロゲンの非常に低用量によって抑制されますが、これは成人男性では観察されない現象です。外因性ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対する精巣の反応は保持されます。精巣の形態学的変化はおよそ 6 歳で起こります。精細管の壁の内層細胞が分化し、管腔が出現します。これらの変化は、血液中の卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモンのレベルのわずかな上昇を伴います。テストステロン レベルは低いままです。6 歳から 10 歳の間に、細胞分化が継続し、尿細管の直径が増加します。その結果、精巣の大きさがわずかに大きくなり、これが思春期が近づいていることを示す最初の目に見える兆候です。思春期前期に性ステロイドの分泌量に変化がない場合、この時期に副腎皮質はアンドロゲン（アドレナーキ）の産生量を増加させ、これが思春期誘発のメカニズムに関与する可能性があります。思春期誘発は、身体的および性的プロセスの急激な変化を特徴とします。身体の成長と骨格の成熟が加速し、二次性徴が現れます。少年は、性機能とその調節がそれに応じて再構築されながら、男性へと成長します。

思春期には5つの段階があります。

• I - 思春期前、精巣の縦径は2.4cmに達しません。
• II - 睾丸の大きさが早期に大きくなり（最大直径 3.2 cm まで）、時には陰茎の根元にまばらに毛が生える。
• III - 睾丸の縦径が3.3cmを超え、陰毛が明らかに成長し、陰茎のサイズが増加し始め、脇の下の毛が成長し、女性化乳房が起こる可能性があります。
• IV - 陰毛は豊富、脇の下には中程度の毛がある。
• V - 二次性徴が完全に発達する。

精巣が大きくなり始めると、思春期の変化は3～4年間続きます。その性質は、遺伝的要因、社会的要因、そして様々な疾患や薬剤の影響を受けます。一般的に、思春期の変化（ステージII）は10歳まで起こりません。これは骨年齢と相関関係があり、思春期開始時の骨年齢は約11.5歳です。

思春期は、中枢神経系と視床下部のアンドロゲンに対する感受性の変化と関連しています。思春期前の中枢神経系は、性ステロイドの阻害効果に対して非常に高い感受性を示すことがすでに指摘されています。思春期は、負のフィードバック機構によってアンドロゲン作用に対する感受性の閾値がいくらか上昇する時期に起こります。その結果、視床下部でのルリベリンの産生、下垂体でのゴナドトロピンの分泌、精巣でのステロイドの合成が増加し、これらすべてが精細管の成熟につながります。下垂体と視床下部のアンドロゲンに対する感受性の低下と同時に、視床下部のルリベリンに対する下垂体性腺刺激ホルモン産生細胞の反応が増加します。この増加は、主に黄体形成ホルモンの分泌に関連しており、卵胞刺激ホルモンには関連していません。後者のレベルは、陰毛が現れる頃にほぼ倍増します。卵胞刺激ホルモンは黄体形成ホルモンの受容体の数を増やすため、黄体形成ホルモンレベルの増加に対するテストステロンの反応が確実になります。10歳から、卵胞刺激ホルモンの分泌がさらに増加し、尿細管上皮細胞の数と分化が急速に増加します。黄体形成ホルモンのレベルは12歳までややゆっくりと増加し、その後急速に増加し、成熟したライディッヒ細胞が精巣に現れます。尿細管の成熟は、活発な精子形成の発達とともに続きます。成人男性に特徴的な血清中の卵胞刺激ホルモンの濃度は15歳までに確立され、黄体形成ホルモンの濃度は17歳までに確立されます。

男子では10歳頃から血清中のテストステロン濃度が顕著に上昇することが記録されます。このホルモンのピーク濃度は16歳で発生します。思春期に起こるSGBT含有量の減少は、血清中の遊離テストステロン濃度の上昇に寄与します。そのため、このホルモン濃度が低い時期であっても、性器の成長速度に変化が見られます。わずかに濃度が上昇する一方で、声変わりや脇毛の成長が見られ、顔の毛の成長は既にかなり高い（「成人」レベル）レベルで観察されます。前立腺の肥大は、夢精の出現と関連しています。同時に性欲も高まります。思春期の中頃には、血清中の黄体形成ホルモン含有量の緩やかな増加と、下垂体のルリベリンに対する感受性の上昇に加えて、夜間睡眠に関連する黄体形成ホルモン分泌の特徴的な増加が記録されます。これは、夜間のテストステロンのレベルがそれに応じて増加し、そのパルス状の分泌が行われるという背景で発生します。

思春期には、性ステロイドと他のホルモン（STH、チロキシンなど）の相乗効果により、代謝、形態形成、生理機能のさまざまな変化が数多く起こることが知られています。

精巣形成が完了し、40〜50歳になるまでは、精巣の精子形成機能とステロイド形成機能はほぼ同じレベルで維持されます。これは、一定速度のテストステロン産生と脈動する黄体形成ホルモン分泌によって証明されます。しかし、この期間中、精巣の血管変化が徐々に増加し、精細管の局所萎縮につながります。50歳頃から、男性性腺の機能は徐々に衰え始めます。尿細管の退行性変化の数が増え、尿細管内の生殖細胞の数が減少しますが、多くの尿細管は活発な精子形成を継続します。精巣は小さくなり、柔らかくなり、成熟したライディッヒ細胞の数が増加します。40歳以上の男性では、血清中の黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンのレベルが大幅に上昇し、テストステロン産生速度とその遊離型の含有量が減少します。しかし、SGLBの結合能力が増加し、ホルモンの代謝クリアランスが遅くなるため、全体的なテストステロンレベルは数十年間同じままです。これは、テストステロンからエストロゲンへの加速された変換を伴い、血清中のエストロゲンの総含有量が増加しますが、遊離エストラジオールのレベルも減少します。精巣組織とそこから流れる血液では、プレグネノロンから始めて、テストステロン生合成のすべての中間生成物の量が減少します。老年期および老齢期には、コレステロールの量でステロイド生成を制限できないため、前者をプレグネノロンに変換するミトコンドリアのプロセスが阻害されると考えられています。また、老年期には、血漿中の黄体形成ホルモンのレベルが上昇しているにもかかわらず、この増加は明らかにテストステロン含有量の減少に対して不十分であり、これは性腺機能を調整する視床下部または下垂体中枢の変化を示している可能性があることにも注意する必要があります。年齢とともに精巣機能がゆっくりと低下していくことから、男性更年期障害の原因として内分泌の変化が関係しているかどうかという疑問が残る。

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