結核の化学予防薬

化学予防とは、結核を発症するリスクが最も高い人において、結核の発症を予防するために抗結核薬を使用することです。特定の化学療法薬の助けを借りれば、人体に侵入した結核菌の個体数を減らし、免疫担当細胞の完全な相互作用に最適な条件を作り出すことができます。予防目的で抗結核薬を使用することで、結核の発症リスクは5～7分の1に減少します。

場合によっては、化学予防法は小児、青年、成人に投与されます。結核菌に感染しておらず、ツベルクリン反応が陰性の場合、一次化学予防法が適用されます。一次化学予防法は通常、結核の発生率が高い地域に居住する人々に対する短期的な緊急措置です。二次化学予防法は、結核の臨床的または放射線学的徴候がなく、結核菌に感染している（ツベルクリン反応が陽性）人、および以前に結核に罹患した後に臓器に後遺症が残る患者に処方されます。

結核の化学予防が必要である：

• 結核菌に初めて感染した人（ツベルクリン反応の「ターンアラウンド」）臨床的に健康な小児、青年、30歳未満の個人（治療法はリスク要因を考慮して個別に決定されます）
• 活動性結核患者（菌を排出する者）と家庭内で接触した小児、青年、成人：
• 児童施設において活動性結核患者と接触したことがある小児および青少年（患者がMBTに曝露したかどうかに関係なく）
• 結核予防サービス施設の敷地内に居住する児童および青少年。
• 結核の発生率が高い地域で働く畜産業者の家族の子どもたち、自らの農場で結核に感染した家畜を飼育している家族の子どもたち。
• 過去に結核の兆候があり新たに診断された人、および結核の治療を受けた人：
• 結核後の臓器に顕著な残存変化のある人（残存変化の性質を考慮して化学予防コースが実施される）
• 結核に罹患していたが適切な時期に発見されなかった母親から産科病院でBCGワクチンを接種された新生児（化学予防はワクチン接種後8週間後に実施される）。
• 過去に結核に罹患した痕跡があり、病気の悪化を引き起こす可能性のある不利な要因（急性疾患、手術、傷害、妊娠）がある人。
• 結核の治療を受け、肺に顕著な残存変化があり、危険な疫学的環境にいる人。
• 過去に結核にかかった痕跡があり、さまざまな薬剤（グルココルチコイドなど）による治療によって結核が悪化する可能性のある疾患（糖尿病、膠原病、珪肺症、サルコイドーシス、胃潰瘍、十二指腸潰瘍など）にかかっている人。

化学予防薬を選択する際には、結核菌に対する作用の有効性と特異性に特に注意を払う必要があります。最も正当なのは、イソニコチン酸ヒドラジドとその類似体の使用です。通常、化学予防は、このグループの中で最も活性の高い薬剤であるイソニアジドを用いて行われます。2 TEのマントー試験で過敏反応を示す小児、青年、および若年者（30歳未満）には、イソニアジドとエタンブトールの2つの薬剤を用いて予防を行うことが推奨されます。成人および青年の場合、イソニアジドの1日投与量は0.3 g、小児の場合は8〜10 mg / kgです。イソニアジド不耐症の場合は、フチバジドが使用されます。成人は0.5 gを1日2回、小児は20〜30 mg / kgを1日2回投与します。大人も子供もビタミン B ₆と Cを処方される必要があります。

化学予防は通常3～6ヶ月間行われます。リスク因子と適応症を考慮して、6ヶ月後に再度治療を行う場合もあります。化学予防のレジメンと方法は個別に決定されます。

特定の疫学的状況では、結核の化学予防が他の人口グループに処方されることがあります。

予防化学療法

現在、結核感染初期における小児および青年期の化学予防の妥当性は証明されています。化学予防の有効性は、様々な要因によって左右されます。

• 併発疾患および身体の非特異的反応の存在;
• イソニアジドの不活性化速度（遅いアセチル化剤は
  より高い効率を示す）
• 年齢（7歳未満の子供では、さまざまな環境要因に適応する能力が低いため、効率は低くなります）
• コースの季節性（冬と夏は効率が低い）
• BCGワクチン接種および再接種の質;
• さまざまな薬剤（例えば、減感作薬剤）の使用。

社会経済的および人口動態の変化によって引き起こされた疫学的状況の悪化は、結核感染者数の増加につながっています。ロシアにおける結核に罹患した子供の感染率は、先進国の10倍にも達します。過去10年間で初めて感染した子供の数は2倍以上に増加し、一部の地域では子供人口全体の2%を占めています。そのため、最も脆弱な子供層に対する予防策が求められています。しかしながら、1970年代から行われている従来の化学予防法は、必ずしも十分な効果を発揮しているとは言えません。

結核の化学予防と予防治療の主な問題は、予防のための薬剤の選択、投与期間の決定、治療の有効性とリスクの評価です。

1971年以来、結核リスク群の小児および青年には化学予防が義務付けられています。ツベルクリン反応陽性または過敏症反応が検出された後、イソニアジドを10mg/kgの用量で3ヶ月間投与します。陽性反応が持続する場合は、2種類の薬剤を用いた2回目の化学予防が3ヶ月間処方されます。

イソニコチン酸ヒドラジドおよびその類似体のグループの薬剤を服用すると、満足のいく保護効果が得られますが、肝毒性があり、イソニアジドを長期使用（6～12 か月）すると結核菌に薬剤耐性が生じる可能性があるため、他の選択肢を探すことの重要性が決定されます。

代替治療法：

• リファンピシンをピラジナミド（イソニアジドの有無にかかわらず）と併用すると、治療期間を3か月に短縮できます。
• リファンピシンを単独療法として服用する（その効果はイソニアジドと同等ですが、毒性は低いです）。
• イソニアジドの毒性が低い類似体の使用;
• リファンピシン誘導体の使用。

結核菌の薬剤耐性の増大と結核患者の治療効果の低下は、主に薬剤の不規則な服用、あるいは最適な治療計画（投与量と投与頻度）の遵守の不履行に起因します。この点において、化学予防療法を実施する際には、明確な組織体制と厳格な管理が不可欠です。最適な化学予防療法を選択することが重要です。結核療養所、療養所型学校・幼稚園では、外来診療において化学予防療法が行われます。

多くの国内の研究者は、リスク因子が存在する場合、2種類の薬剤による化学予防を実施すべきだと考えています。流行状況が不利な地域（細菌排泄者との接触、特に線維性海綿状結核の患者）では、小児における結核の発症を予防するために、個別に化学予防レジメンを選択し、繰り返し処方する必要があります。

薬剤耐性結核菌の蔓延に伴い、小児は抗結核薬、特にイソニアジドに耐性のある菌株に曝露する機会が増えています。このような状況下では、イソニアジド単剤による化学予防の有効性は著しく低下するため、3ヶ月以上にわたり予備薬を使用する必要があります。

このことは、20 世紀初頭に開発された化学予防レジメンを改訂し、感染と結核の可能性、ツベルクリン感受性の性質、感染した子供の体の免疫反応の状態を決定する病気の危険因子 (医学的 - 生物学的、疫学的、社会的、臨床的 - 系譜学的) を考慮して、予防治療に差別化されたアプローチを使用する必要があることを示しています。

リスクグループの子供と青少年のための予防治療の組織

初めて結核菌に感染した子供や青少年（「ウイルス性結核感染の初期段階」）および高リスク群の子供に対する予防治療は、結核小児科医によって処方されます。

小児および青少年における結核の発症に寄与する危険因子：疫学的、医学的・生物学的、加齢関連、性別関連、および社会的。

疫学的（特異的）要因：

• 結核に罹患した人との接触（家族または偶発的な接触）
• 結核に罹患した動物との接触。医学的および生物学的（特異的）要因：
• BCGワクチン接種の無効（BCGワクチン接種の有効性は、ワクチン接種後の瘢痕の大きさによって評価されます。ワクチン接種瘢痕の大きさが4 mm未満または存在しない場合は、免疫防御が不十分であるとみなされます）。
• ツベルクリンに対する過敏症（2TE のマントーテストによる）。

医学的および生物学的（非特異的）要因：

• 併発する慢性疾患（尿路感染症、慢性気管支炎、気管支喘息、アレルギー性皮膚炎、慢性肝炎、糖尿病、貧血、精神神経病理）
• 病歴に急性呼吸器ウイルス感染症を頻繁に患っている（「頻繁に病気になる小児」のグループ）。

年齢と性別（非特異的）要因：

• 3歳まで
• 思春期前および青年期（13～17歳）
• 女性（思春期には女の子の方が病気になる可能性が高くなります）。

社会的（非特異的）要因：

• 親のアルコール依存症、薬物依存症;
• 親の刑務所滞在、失業
• 孤児院、児童養護施設、社会センターでの生活、親の権利の剥奪、ホームレス。
• 大家族、ひとり親家庭;
• 移民環境で生活する。

結核専門医への紹介の適応

• 2TEによるマントー反応の程度および危険因子の存在にかかわらず、結核の一次感染の初期段階（「回復期」）
• リスク要因の有無にかかわらず、2 TE による過敏性マントー反応。
• 2TE によるマントー反応の程度およびリスク要因の存在にかかわらず、2TE によるマントー反応丘疹の大きさが 6 mm 以上増加すること。
• リスク要因の有無にかかわらず、2TEでのマントー反応の強度と重症度は平均的であり、ツベルクリンに対する感受性は数年にわたって徐々に増加します。
• 2 つ以上の危険因子が存在する状態で、ツベルクリンに対する中等度の持続的な感受性および 2 TE を伴うマントー反応の重症度。
• 社会的リスクグループの小児および青少年におけるツベルクリンに対する重度の反応（15 mm以上の丘疹）。

小児および青年を結核専門医に紹介するために必要な情報

• BCGワクチン接種および再接種の日付。
• 出生時から2TEまでの年間マントー反応のデータ。
• 結核患者との接触の有無および期間に関するデータ
• 当該児童の近親者の透視検査の結果
• 過去の急性、慢性、アレルギー疾患に関するデータ:
• 結核専門医による過去の検査データ
• 臨床検査および臨床検査の結果（一般血液検査、一般尿検査）
• 専門家の意見（併存疾患がある場合）
• 児童または青少年の社会的履歴（生活環境、経済的安定、移住歴）。

結核専門医は、患者ごとに予防治療を処方します。特定のリスク要因（BCGワクチン接種の未実施、結核患者との接触など）がある場合は、病院または療養所で治療を行います。それ以外の場合は、予防治療の量と場所を個別に決定します。

結核専門医による追加検査と局所的プロセスの除外の後、子供には化学予防または予防的治療が処方されます。

化学療法薬による結核の特異的予防は、2 つのカテゴリーの小児および青少年に対して行われます。

結核の一次予防- 結核患者と接触した未感染の小児および青年における（結核専門医による IV GDU）。

結核の二次予防は、感染した小児および青年の場合、スクリーニングツベルクリン診断（結核専門医によるVI GDU）の結果が陽性であった後に実施されます。

化学予防を処方すべきグループ

• 感染した子供と青少年:
  • - 局所的変化を伴わない一次結核感染初期（「ツベルクリン反応のターンオーバー」）
  • 結核感染の初期段階（「ツベルクリン反応亢進」）でツベルクリンに対する過敏反応を示す場合；
  • ツベルクリンに対する感受性が高まるにつれて：
  • ツベルクリンに対する過敏症を有する;
  • ツベルクリンに対する持続的な感受性と危険因子の組み合わせ。
• 結核患者と接触した子供および青少年。

結核リスク群の小児に対する予防治療は、疫学的および社会的リスク要因を考慮し、個別に行う必要があります。外来診療における抗結核薬（イソニアジド、フチバジド、またはメタジド）1剤による化学予防は、追加（特異的または非特異的）リスク要因がない場合に限り、IV群、VIA群、VIB群の小児にのみ実施できます。結核患者との接触およびその他のリスク要因の存在は、結核の発症につながる脅威となる指標です。このような小児に対する予防療法は、専門の小児施設において2剤の抗結核薬を用いて行われます。患者がアレルギー疾患を患っている場合は、減感作療法を背景に予防療法が行われます。

化学予防は小児に対して3ヶ月間実施され、予防治療はリスク要因に応じて個別に3～6ヶ月間実施されます。化学予防（予防治療）の有効性は、臨床パラメータ、臨床検査パラメータ、およびツベルクリン反応試験の結果に基づいて判定されます。ツベルクリン反応に対する感受性の低下、臨床パラメータおよび臨床検査パラメータの良好な状態、そして疾患の不在は、予防措置の有効性を示しています。ツベルクリン反応に対する感受性の上昇、または臨床パラメータおよび臨床検査パラメータの悪化が認められた場合は、小児の追加検査が必要です。

化学予防の実施方法

治療は結核専門医による包括的な診察後に行われます。リスク因子がなく、臨床的、臨床検査値、免疫学的パラメータに変化がない新規感染結核患者（PIIPA）の予防治療は、ニコチン酸ヒドラジドおよび類似体の薬剤（イソニアジドまたはメタジド10mg/kg、フチバジド20mg/kgを1日1回朝にピリドキシンと併用）を6ヶ月間投与することで行われます。治療は外来または療養所で行われます。

予防的治療には、2種類の抗菌薬が使用されます。イソニアジド10mg / kgを1日1回午前中にピリドキシンとエタンブトール20mg / kg、またはピラジナミド25mg / kgを1日1回併用して、体の反応性の臨床的、臨床検査的、免疫学的指標が変化したリスク要因のある子供に処方されます。 2 TE PPD-Lによるマントー反応におけるツベルクリン感受性は顕著で、過敏性であり、感受性閾値は6倍希釈以上であり、陽性反応は段階的なピルケ反応の3倍希釈以上です。治療は6か月間実施されます-ツベルクリン感受性の動態に応じて、病院または療養所で断続的に行われます。

検査（GDU 0）および病気の危険因子がない状態での非特異的感染巣の消毒後に、以前に結核に感染した患者のツベルクリン感受性の増加（GDU VIB）には、外来または療養所で断続的に6か月間、1つの抗結核薬による予防治療を処方する必要があります。危険因子がある場合、体の反応性の臨床的、検査的、および免疫学的指標に変化がある場合は、2つの抗菌薬による予防治療が行われます（断続投与が可能です）。2 TE PPD-Lによるマントー反応におけるツベルクリン感受性は顕著で、過敏性であり、感受性閾値は6倍希釈以上であり、陽性反応は段階的なピルケ反応の3倍希釈以上です。治療は、ツベルクリン感受性の動態に応じて、外来または療養所で6か月間行われます。

リスク因子がなく、臨床的、臨床検査値、免疫学的パラメータに変化がない場合、ツベルクリン過敏症（HTS VIB）は、抗ヒスタミン薬と併用し、外来または療養所において3ヶ月間、抗結核薬1剤による予防的治療が必要です。ツベルクリン過敏症が正常範囲まで低下した場合（一次感染を除く）、治療を中止できます。ツベルクリン過敏症が持続する場合は、2剤の抗結核薬を用いて6ヶ月間治療を継続し、胸部臓器のX線断層撮影が必要です。腹部臓器の超音波検査、尿検査（BK）を実施します。

リスク要因、身体の反応性と過敏性の臨床的、検査的、免疫学的指標の変化があり、ツベルクリンに対する感受性閾値が6倍希釈以上で、段階的ピルケ反応の3倍希釈以上に陽性反応を示す場合は、ツベルクリン感受性の動態に応じて、病院または療養所で6か月間の予防治療が行われます。

結核病巣（GDU IV）の小児および青年で、結核に感染しておらず、かつ追加の医学的および社会的リスク要因がなく1年以上感染している患者は、1種類の抗結核薬を用いた3ヶ月間の治療コースを受ける。治療コース終了後、ツベルクリン反応陰性（2 TE PPD-L）が持続する場合、結核に感染していない患者は、診療所の結核専門医の監督下に置かれる。

ツベルクリン反応の「変化」またはツベルクリンに対する過敏症が検出された場合は、結核菌の薬剤耐性を考慮し、胸部臓器のX線断層撮影、腹部臓器の超音波検査、および結核菌の尿検査を実施しながら、2種類の抗結核薬による治療を最大6ヶ月間継続する必要があります。結核に感染し、ツベルクリン反応が低い小児は、3ヶ月間の治療後、結核専門医の監督下に置かれます。観察期間中にツベルクリン反応が上昇した場合は、2種類の抗結核薬による治療を3ヶ月間繰り返します。

ツベルクリン過敏症、ツベルクリン反応の「反転」、またはツベルクリン感受性が6mm以上上昇した小児および青少年で、結核菌を排泄する結核患者と接触している場合は、結核菌の薬剤感受性を考慮し、2種類の抗結核薬を用いた管理された予防療法が行われます。その他の医学的および社会的リスク要因がある場合は、療養所または病院で治療が行われます。

HIV感染小児および青少年における結核の化学予防

HIV感染者に対する化学予防は、結核のリスクを低減し、患者の延命につながります。化学予防の適応は、HIV感染者における結核感染の有病率と関連しています。化学予防の実施とその期間を決定する重要な基準は、結核を発症したHIV感染患者から結核に感染する人の数です。この指標は、治療の有無にかかわらず患者の生存期間に依存します。結核菌を排泄するHIV陽性結核患者の生存期間は短く、エイズ患者の生存率は1年にも達しません。

予防的治療の対象となる患者を選択する基準の1つは、標準希釈倍数（2 TE）のツベルクリンを皮内投与したときに現れる丘疹の大きさですが、この指標とHIV感染患者の血液中のCD4 ⁺リンパ球数との間に直接的な相関関係は見つかりませんでした。化学予防の有効性は、免疫力が抑制されている人でも保たれている人でも同じです。化学予防の間接的な利点は、HIV感染者と結核患者との接触の性質、および治療の有無によるそのような人の生存期間によって異なります。患者にとってハイリスクグループに属すること（2 TE PPD-Lに陽性反応を示す、またはツベルクリンに反応しないHIV感染薬物中毒者）は、化学予防の直接的な適応です。特定の化学療法を適切に実施することで、発生率は年間100例あたり5.7から1.4に減少します。

化学予防のタイミングと薬剤の服用順序は明確に定められていません。最も妥当とされる治療法は、血中CD4^{陽性リンパ球数が200/mm3}以下のHIV感染患者に対するイソニアジドの6ヶ月間投与です。この治療法により、患者の平均余命は6～8ヶ月延長し、結核の臨床型発症を19～26%予防できます。

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