間質性腎炎の病態

病因の多様性により、尿細管間質性腎炎の発症機序は不明瞭です。

感染後尿細管間質性腎炎の発症は、微生物毒素とその抗原が間質毛細血管の内皮および尿細管基底膜に及ぼす影響と関連しています。これにより、直接的な細胞障害、毛細血管透過性の亢進、そして非特異的炎症因子の混入が引き起こされます。直接的な毒性作用に加えて、免疫学的に誘導された内皮および尿細管への損傷も生じます。

化学物質、重金属塩、および薬剤は、腎臓から排泄される際に尿細管上皮に直接的な損傷を与える可能性があります。しかしながら、薬剤がアレルゲンまたはハプテンとして作用する免疫反応の発生は、特に薬剤誘発性尿細管間質性腎炎において、炎症の発生と維持に最も重要な役割を果たします。

原発性および二次性代謝異常性腎症（主にプリンおよびシュウ酸代謝異常の場合）では、尿細管および間質細胞に結晶が蓄積し、塩類の直接的な機械的作用、貪食の活性化、マクロファージおよび好中球による炎症性メディエーターの放出によって損傷を受けます。その後、尿細管上皮および間質の刷子縁抗原、ならびに糸球体基底膜抗原に対する細胞感作が進行します。

腎組織の胚発生異常における尿細管間質性腎炎の発症は、一方では尿細管の未熟性と構造の崩壊、血行動態障害、尿細管細胞とその基底膜の構造タンパク質の特異性の破壊の可能性、他方では部分的な免疫障害と関連しています。

血液とリンパの循環の重度の障害は、急性（ショック、虚脱、DIC症候群など）および慢性（さまざまな発達異常を伴う）の両方で発症し、尿流動態の障害は低酸素性ジストロフィー、尿細管細胞および血管内皮の萎縮、マクロファージおよび線維芽細胞の活性化を引き起こし、自己免疫プロセスの発症につながります。

したがって、尿細管間質性腎炎の原因は多岐にわたるものの、その病因には免疫機構、循環障害、膜病理学的プロセスが関与していることは間違いありません。

尿細管間質性腎炎における免疫反応の発症には、4つのメカニズムが区別されます。

1. 細胞傷害性メカニズム。様々な因子（感染性物質、毒素、化合物など）の影響による尿細管基底膜の損傷は、自己抗原の放出、血液への侵入、そしてそれに続く自己抗体の産生（自己免疫メカニズム）につながります。さらに、様々な薬物、毒素、その他の化合物はハプテンとして作用し、尿細管基底膜に付着することで新たな抗原特性を付与し、抗体の産生と沈着を引き起こします（免疫介在性細胞傷害）。さらに、微生物と尿細管基底膜の交差抗原に対する抗体の形成が考えられます。形成された抗体（IgG）は、尿細管基底膜に沿って、そして間質に線状に沈着し、補体系の活性化と細胞損傷を引き起こし、細胞浸潤と間質性浮腫を発症させます。
2. 免疫複合体のメカニズム。免疫複合体は、循環血流床とin situの両方で形成される可能性があります。この場合、循環血中の免疫複合体には腎外抗原（例：微生物）が含まれることが多く、in situの免疫複合体は尿細管抗原の関与により形成されることが多いです。したがって、免疫複合体は尿細管基底膜に沿って沈着するだけでなく、血管周囲や間質にも沈着する可能性があります。免疫複合体の沈着は、補体系の活性化、尿細管および血管内皮細胞の細胞破壊、リンパ組織球浸潤、尿細管基底膜の変化、そして線維化の発症につながります。
3. レアギン機構。この機構による炎症の発生は、アトピーによるIgE産生の増加によって引き起こされます。この場合、腎臓は「ショック臓器」として機能します。通常、この機構では、アトピーの他の症状（発疹、好酸球増多）も現れます。間質浸潤は主に好酸球によって発生します。
4. 細胞メカニズム。このメカニズムは、抗原に感作されたTリンパ球キラーのプールが尿細管に蓄積し、間質に浸潤して遅延型過敏反応を発症するというメカニズムに基づいています。多くの場合、ヘルパーT細胞/サプレッサーT細胞比の異常が検出されます。

アレルギー性（IgE介在性）尿細管間質性腎炎の発症を引き起こす物質

半合成ペニシリン スルホンアミド リファンピシン 利尿薬（特にチアジド系、フロセミド系） アロプリノール

アザチオプリン アンチピリン 抗てんかん薬（特にフェニトイン） 金 フェニルブタゾン

免疫炎症は血管透過性の亢進、血液うっ滞、そして間質性浮腫の発生を招き、尿細管および血管の圧迫につながります。その結果、尿細管内圧が上昇し、血行動態障害が悪化します。重度の血行動態障害では、糸球体濾過率が低下し、血中のクレアチニンおよび尿素濃度が上昇します。尿細管の圧迫と血行動態障害は、上皮性ジストロフィーおよび尿細管機能障害につながり、主に水分再吸収の低下による多尿および低張尿の発現、そして後に電解質異常、尿細管性アシドーシスなどを引き起こします。重度の虚血では、大量血尿を伴う乳頭壊死が生じることがあります。

形態学的には、急性尿細管間質性腎炎は、滲出性炎症の最も顕著な徴候、すなわち間質浮腫、局所的またはびまん性のリンパ組織球性、形質細胞性、または好酸球性の浸潤を特徴とします。初期には血管周囲に認められた細胞浸潤は、尿細管間隙にまで浸透し、腎細胞を破壊します。壊死に加えて、尿細管ジストロフィーの徴候が認められます。具体的には、上皮の平坦化（完全な萎縮に至る）、基底膜の肥厚（時に二重輪郭形成）、基底膜の破裂などが挙げられます。急性尿細管間質性腎炎の糸球体は、通常は無傷です。

慢性尿細管間質性腎炎では、形態学的には、尿細管萎縮を背景に結合組織増殖の徴候が顕著であり、尿細管周囲の線維化と尿細管基底膜の肥厚、血管周囲の硬化、腎乳頭の硬化、糸球体の硝子化がみられます。細胞浸潤は主に活性化リンパ球とマクロファージによって表されます。

間質性腎炎における形態変化のダイナミクス

病気の日々	形態学的変化
1日目	間質性浮腫、IgEを含む免疫複合体を貪食する形質細胞と好酸球による細胞浸潤
2日目	皮質領域の尿細管周囲には、大型単核細胞と好酸球からなる浸潤が認められる。尿細管上皮細胞には多数の空胞が含まれる。
5日目	浮腫の増大と間質への浸潤の拡大。尿細管、特に遠位部における顕著なジストロフィー変化。
10日目	形態学的変化は10日目に最も顕著に認められる。間質だけでなく皮質にも細胞浸潤がみられる。糸球体には白血球がみられる。尿細管は拡張し、タンパク質封入体とシュウ酸結晶が認められる。基底膜は輪郭が不明瞭で、損傷を受けている。
11日目～120日目	形態変化の逆転

免疫蛍光検査では、尿細管の基底膜上に免疫グロブリン（IgG、IgE、急性尿細管間質性腎炎ではIgM）および補体のC3成分の線状（抗体）または顆粒状（免疫複合体）沈着が明らかになります。

細胞膜の不安定化と細胞膜の脂質過酸化プロセスの活性化という現象は、あらゆる原因による尿細管間質性腎炎において、様々な程度で発現します。しかし、代謝障害の結果として発症した尿細管間質性腎炎において、これらの現象は最も顕著になります。多くの場合、結晶尿の原因の一つは、尿細管上皮膜の一次的な不安定化です。遺伝的素因、あるいは毒性および低酸素の影響により、脂質過酸化プロセスは阻害され、酸素の毒性形態であるフリーラジカルが形成されます。その結果、脂質過酸化の二次的な毒性生成物、特にマロン酸ジアルデヒドが蓄積します。尿細管間質性腎炎における脂質過酸化プロセスの活性化と並行して、スーパーオキシドディスムターゼを含む抗酸化防御システム酵素の活性低下が認められ、その活性は4分の1に低下することがあります。抗酸化保護が低下した状況下で細胞膜上でフリーラジカル反応が活発に進行すると、尿細管膜症、細胞破壊、二次的な結晶尿が生じます。

他の腎症における病理過程への尿細管間質組織の関与、特に糸球体腎炎における尿細管間質成分（TIC）の関与には特別な考慮が必要です。多くの研究者による研究により、糸球体腎炎（腎臓の機能障害、病態生理学的治療への抵抗性）の予後は、糸球体の形態変化の重症度よりも、間質線維化の程度に大きく左右されることが示されています。

原発性糸球体腎炎の病理過程における尿細管間質装置の関与メカニズムには、尿細管および間質への血液供給障害、炎症細胞の遊走、炎症性メディエーターの侵入などが含まれます。尿細管上皮の損傷は、免疫学的過程の結果である可能性があります。尿細管間質性成分は、あらゆる形態の糸球体腎炎において発生する可能性があります。局所性と有病率に応じて、このような変化は3つのタイプに区別できます。尿細管上皮の変化（尿細管ジストロフィー）はすべての患者に発生します。尿細管上皮の変化と間質の局所的変化の組み合わせ、尿細管上皮の変化と間質のびまん性変化の組み合わせです。間質の変化は、尿細管装置の変化なしには発生しません。上記の変化は、次の2つのタイプで表されます。

1. 間質性浮腫を伴う細胞浸潤;
2. 硬化を伴う細胞浸潤。

多くの場合、炎症性浸潤と硬化は併発します。したがって、糸球体腎炎の様々な形態の発症における尿細管間質性変化の性質は、尿細管ジストロフィー、すなわち尿細管間質における局所的およびびまん的な変化として表されます。

様々なタイプの糸球体腎炎における尿細管間質性腎炎発症の初期段階では、このような変化は特に認められませんが、糸球体症の重症度が増すにつれて、尿細管間質の損傷が進行します。びまん性変化を呈する尿細管間質性腎炎は、膜性糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎（MPGN）、メサンギウム毛細管性糸球体腎炎（MCGN）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、および線維性糸球体腎炎の患者において最も顕著です。

尿細管間質性腎炎を伴う糸球体腎炎では、尿細管機能の選択的障害、または尿細管機能と糸球体濾過機能の複合的な低下が認められます。尿細管間質性腎炎が進行するにつれて、浸透圧濃縮機能が低下し、尿中の酵素尿およびフィブロネクチン分泌が増加します。

腎組織の硬化は、腎間質へのフィブロネクチン、コラーゲン1型およびコラーゲン3型の蓄積によって決定されます。組織フィブロネクチンに加え、血漿フィブロネクチンが腎組織硬化に関与している可能性も否定できません。さらに、進行性糸球体腎炎では、糸球体のメサンギウム細胞が間質性コラーゲン3型を産生します。健康な腎臓では、コラーゲン1型およびコラーゲン3型は間質にのみ存在しますが、MsPGNおよびTICを伴うMCHNの一部の患者では、メサンギウムにも存在します。糸球体、糸球体被膜、およびメサンギウム周囲の間質におけるコラーゲン1型およびコラーゲン3型のびまん的な沈着は、硬化の進行につながります。

大多数の患者において、抑制性細胞傷害性リンパ球（CD8+）の数が、ヘルパー誘導性リンパ球（CD4+）の数を上回っています。腎盂腎炎におけるTICの発症は主に細胞性免疫反応によって決定され、これは腎間質におけるTリンパ球の存在によって確認されます。

このように、さまざまな重症度の TIC があらゆる形態の糸球体腎炎に伴って発生し、糸球体腎炎の予後に大きな影響を及ぼします。

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