甲状腺ホルモンの合成、分泌、代謝

_T4とT3の前駆体は、アミノ酸であるL-チロシン_です。チロシンのフェノール環にヨウ素を付加すると、モノヨードチロシンまたはジヨードチロシンが形成されます。エーテル結合を介してチロシンに2つ目のフェノール環が付加されると、チロニンが形成されます。チロニンの2つまたは両方のフェノール環のそれぞれに、アミノ酸残基に対してメタ位に1つまたは2つのヨウ素原子が結合することができます。T4は3,5,3',5'-テトラヨードチロニン、T3は3,5,3'-トリヨードチロニン_です。つまり、T4は「外側」（アミノ酸基を持たない）の環にヨウ素原子が1つ少ないです。「内側」の環からヨウ素原子が1つ除去されると、T4は_{3,3 ',5'-トリヨードチロニン、または逆T3}（pT3 _）に変換されます。ジヨードチロニンは3つの形態（3',5'-T ₂、3,5-T ₂、または3,3'-T _{2 ）で存在します。T4}またはT ₃からアミノ基が分離されると、それぞれテトラヨードチロ酢酸およびトリヨードチロ酢酸が生成されます。甲状腺ホルモン分子の空間構造の大きな柔軟性は、アラニン部位に対する両チロニン環の回転によって決定され、血漿および細胞受容体の結合タンパク質とこれらのホルモンの相互作用において重要な役割を果たします。

ヨウ素の主な天然源は魚介類です。人間の1日のヨウ素の最低必要量（ヨウ化物換算）は約80マイクログラムですが、予防目的でヨウ素添加塩が使用されている地域では、ヨウ化物の摂取量が1日あたり500マイクログラムに達することもあります。ヨウ化物含有量は、消化管からのヨウ素の摂取量だけでなく、甲状腺からの「漏出」（通常約100マイクログラム/日）や、末梢におけるヨードチロニンの脱ヨウ素化によっても決まります。

甲状腺は血漿からヨウ化物を濃縮する能力を有する。胃粘膜や唾液腺などの他の組織も同様の能力を有する。濾胞上皮へのヨウ化物輸送はエネルギー依存的で飽和性があり、膜ナトリウム-カリウム-アデノシントリホスファターゼ（ATPase）によるナトリウムの逆輸送と連動して行われる。ヨウ化物輸送系は厳密に特異的ではなく、甲状腺におけるヨウ化物蓄積過程の競合的阻害因子となる他の多くの陰イオン（過塩素酸、過テクネチウム酸、チオシアン酸）の細胞内への輸送を引き起こす。

既に述べたように、ヨウ素に加えて、甲状腺ホルモンの成分としてチロニンが挙げられます。チロニンは、タンパク質分子であるチログロブリンの深部で形成されます。チログロブリンの合成は甲状腺細胞で行われます。チログロブリンは、甲状腺に含まれるタンパク質全体の75%を占め、甲状腺で常に合成されるタンパク質の50%を占めています。

細胞内に取り込まれたヨウ化物は酸化され、チログロブリン分子のチロシン残基に共有結合する。チロシン残基の酸化とヨウ素化は、細胞内に存在するペルオキシダーゼによって触媒される。タンパク質をヨウ素化する活性型ヨウ素は正確には分かっていないが、このようなヨウ素化（すなわち、ヨウ素の有機化プロセス）が起こる前に過酸化水素が生成されなければならない。おそらく、これはNADH-シトクロムBまたはNADP-H-シトクロムC還元酵素によって生成される。チログロブリン分子内のチロシン残基とモノヨードチロシル残基の両方がヨウ素化を受ける。このプロセスは、隣接するアミノ酸の性質と、チログロブリンの三次構造の影響を受ける。ペルオキシダーゼは膜結合型酵素複合体であり、その補欠分子族はヘムによって形成される。酵素が活性を示すためには、ヘマチン基が絶対に必要である。

アミノ酸のヨウ素化は、縮合、すなわちチロニン構造の形成に先行する。後者の反応は酸素の存在を必要とし、ピルビン酸などのヨードチロシンの活性代謝物の中間体形成を経て起こり、これがチログロブリンのヨードチロシル残基に結合して起こる。縮合の正確なメカニズムはさておき、この反応は甲状腺ペルオキシダーゼによって触媒される。

成熟したチログロブリンの分子量は66万ダルトン（沈降係数19）です。チログロブリンは、ヨードチロシル残基の縮合を促進する独特の三次構造を有しているようです。実際、このタンパク質のチロシン含有量は他のタンパク質とほとんど変わらず、チロシル残基のヨウ素化はどのタンパク質でも起こり得ます。しかし、縮合反応は、おそらくチログロブリンにおいてのみ、十分に高い効率で進行します。

天然チログロブリン中のヨウ素アミノ酸含有量は、ヨウ素の利用可能性に依存します。通常、チログロブリンには、タンパク質分子あたり6個のモノヨードチロシン（MIT）、4個のジヨードチロシン（DIT）、2個のT4、および0.2個のT3残基の形で、0.5%のヨウ素が含ま_れています。逆T3_およびジヨードチロニンはごく微量に存在します。しかし、ヨウ素欠乏状態では、これらの比率が乱れ、MIT/DITおよびT3 _/ T4_{比が増加します。これは、T3がT4}よりも代謝活性が高いため、甲状腺におけるホルモン生成がヨウ素欠乏に積極的に適応していると考えられています。

甲状腺濾胞細胞におけるチログロブリン合成の全過程は、基底膜から頂端膜へ、そしてコロイド間隙へと一方向に向けられています。遊離甲状腺ホルモンの形成と血液中への流入は、逆の過程の存在を前提としています。後者はいくつかの段階から構成されます。まず、コロイドに含まれるチログロブリンが頂端膜微絨毛の突起によって捕捉され、飲作用小胞を形成します。これらは濾胞細胞の細胞質に移動し、そこでコロイド滴と呼ばれます。次に、これらはミクロソームと融合してファゴリソソームを形成し、それらの一部として基底細胞膜へ移動します。この過程で、チログロブリンのタンパク質分解が起こり、その際にT4とT3が生成されます_。後者_は濾胞細胞から血液中に拡散します。細胞内では、T _{4の部分的な脱ヨウ素化がT3}の形成とともに起こります。一部のヨードチロシン、ヨウ素、そして少量のチログロブリンも血液中に入り込みます。この状況は、血液中にチログロブリンに対する抗体が存在することを特徴とする甲状腺の自己免疫疾患の病態を理解する上で非常に重要です。自己抗体の形成は甲状腺組織の損傷とチログロブリンの血液への侵入に関連しているという従来の考えとは異なり、現在ではチログロブリンは正常に血液中に侵入することが証明されています。

チログロブリンの細胞内タンパク質分解の過程では、ヨードチロニンだけでなく、タンパク質中に大量に含まれるヨードチロシンも濾胞細胞の細胞質に浸透します。しかし、T4_やT3とは異なり_、これらはミクロソーム分画中の酵素によって速やかに脱ヨウ素化され、ヨウ化物を形成します。後者の大部分は甲状腺で再利用されますが、一部は細胞外へ排出され、血液中に排出されます。ヨードチロシンの脱ヨウ素化は、血漿から甲状腺へのこの陰イオンの輸送よりも2～3倍多くのヨウ化物を甲状腺ホルモンの新たな合成に供給するため、ヨードチロニンの合成を維持する上で重要な役割を果たします。

_甲状腺は1日あたり約80～100μgのT4を産生する。血液中でのこの化合物の半減期は6～7日である。分泌されたT4の約10%が毎日体内で分解される_。その分解速度は、T3と同様に_、血清および組織タンパク質への結合によって決まる。通常の状態では、血液中に存在するT4の99.95%以上とT3の99.5%以上が血漿タンパク質に結合して_いる。後者は遊離甲状腺ホルモンのレベルの緩衝剤として機能し、同時にそれらの貯蔵場所としても機能する。様々な結合タンパク質_{間でのT4と}T3の分布は、血漿のpHとイオン組成の影響を受ける。血漿中で、T4の約80%はチロキシン結合グロブリン（TBG）と、15%はチロキシン結合プレアルブミン（TBPA）と、残りは血清アルブミンと複合体を形成している_。 TSHはT3の90%に結合し_、 TSPAはT3の5%に結合します。一般的に、タンパク質に結合せず細胞膜を透過できる甲状腺ホルモンのごく一部だけが代謝活性を持つと考えられています。絶対値で言えば、血清_中の遊離T4は約2ng%、T3は_約0.2ng%です。しかし、最近、TSPAと関連する甲状腺ホルモンのこの部分の代謝活性に関する多くのデータが得られています。TSPAは、血液から細胞へのホルモンシグナルの伝達において必要なメディエーターである可能性があります。

TSHは分子量63,000ダルトンの糖タンパク質で、肝臓で合成されます。T4との親和性はT3に対する親和性の約10倍_です。TSHの炭水化物成分はシアリン酸であり、ホルモン複合体の形成に重要な役割を果たします。肝臓でのTSH産生はエストロゲンによって刺激され、アンドロゲンや高用量のグルココルチコイドによって阻害されます。さらに、このタンパク質の産生には先天異常があり、血清中の甲状腺ホルモン濃度に影響を及ぼす可能性があります。

TSPA の分子量は 55,000 ダルトンです。このタンパク質の完全な一次構造が確立されました。その空間構成により、分子の中心を通るチャネルの存在が決定され、そこに 2 つの同一の結合部位があります。T4 がそのうちの 1 つと複合体を形成すると、もう 1 つの結合部位の_ホルモンに対する親和性が急激に低下します。TSH と同様に、TSPA はT3_{よりもT4 に対してはるかに高い親和性を持っています。}興味深いことに、TSPA の他の部位は、ビタミン A と特異的に相互作用する小さなタンパク質 (21,000) を結合できます。このタンパク質の結合により、TSPA と T4 の複合体が安定化します_。重度の非甲状腺疾患や飢餓は、血清中の TSPA レベルの急速かつ大幅な低下を伴うことに注意することが重要です。

血清アルブミンは、列挙されているタンパク質の中で甲状腺ホルモンとの親和性が最も低い。アルブミンは通常、血清中に存在する甲状腺ホルモン総量の5%以下としか結合しないため、アルブミン濃度の変化は甲状腺ホルモン濃度に非常にわずかな影響しか及ぼさない。

既に述べたように、ホルモンと血清タンパク質の組み合わせは、T3_およびT4の生物学的作用を妨げるだけでなく_、それらの分解速度を著しく遅くします。T4の最大80%はモノ脱ヨウ素化によって代謝され_ます。5'位のヨウ素原子が分離すると、生物学的活性がはるかに高いT3が生成されます。一方、5'位のヨウ素が分離すると_、生物学的活性が極めて低いpT3が生成されます。T4のいずれかの位置_でのモノ脱ヨウ素化はランダムなプロセスではなく、多くの要因によって制御されます。しかし、通常、両方の位置での脱ヨウ素化は同じ速度で発生します。少量のT4は脱アミノ化および脱炭酸化を_受けてテトラヨードチロ酢酸が生成され、さらに（肝臓で）硫酸およびグルクロン酸と抱合され、抱合体が胆汁とともに排泄されます。

体内のT ₃の主な供給源は、甲状腺外でのT _{4の一脱ヨウ素化です。このプロセスは、1日に生成される 20～30 μg の T3の約 80% を供給します。したがって、甲状腺による T3}の分泌は、1日の必要量の 20% 以下になります。甲状腺外での T ₄からの T3 の生成は、 T _{4 -5'-脱ヨウ素化酵素によって触媒されます。この酵素は細胞ミクロソームに局在し、還元されたスルフィドリル基を補因子として必要とします。T4}から T3 への主な変換は、肝臓と腎臓の組織で起こると考えられています。T _{3 はT4}よりも血清タンパク質に結合しにくいため、より急速に分解されます。血中での半減期は約 30 時間です。主に 3,3'-T ₂および 3,5-T ₂に変換されます。少量のトリヨードチロ酢酸およびトリヨードチロプロピオン酸、ならびに硫酸およびグルクロン酸との抱合体も生成されます。これらの化合物はいずれも実質的に生物学的活性を欠いています。その後、様々なジヨードチロニンがモノヨードチロニンに変換され、最終的に尿中に排出される遊離チロニンとなります。

健康な人の血清中のさまざまなヨードチロニンの濃度は、μg%: T4 5-11、ng%: T3 75-200、テトラヨードチロ酢酸 - 100-150、pT3 20-60、3,3'-T2 4-20、3,5-T2 2-10、トリヨードチロ酢酸 - 5-15、3',5'-T2 2-10、3-T - 2.5 です。