ファンコニー貧血：原因、症状、診断、治療

ファンコニ貧血は、1927年にスイスの小児科医グイド・ファンコニによって初めて報告されました。ファンコニは、汎血球減少症と身体的欠陥を有する3人の兄弟を報告しました。ファンコニ貧血という用語は、1931年にネーゲリによって、家族性ファンコニ貧血と先天性身体的欠陥の組み合わせを記述するために提唱されました。今日では、ファンコニ貧血の診断には、先天性奇形やファンコニ貧血そのものの存在は必要ありません。ファンコニ貧血は、まれな常染色体劣性疾患で、出生36万人に1人の割合で発生し、男児に1.1対1の割合で多く見られます。

現在までに、ファンコニ貧血の症例は 1,200 件以上知られていますが、再生不良性貧血が発現する前であってもファンコニ貧血患者の兄弟や、特徴的奇形があるが血液学的異常のない患者において病気の診断を確立することを可能にする臨床検査方法の導入により、その数は急速に増加しています。

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ファンコニ貧血の原因

ファンコニ貧血は、浸透率が一定でなく遺伝的異質性を有する常染色体劣性疾患です。ヘテロ接合性保因者の頻度は1/300です。ファンコニ貧血患者のリンパ球および線維芽細胞の核型分析では、多くの症例で染色体異常が明らかになります。体の修復機能の低下を引き起こす欠陥遺伝子は、22番染色体と20番染色体に存在すると考えられています。

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ファンコニ貧血の病因

骨髄では、細胞密度の低下、すべての造血幹細胞（赤血球系、骨髄系、巨核球系）の抑制、および脂肪組織の増殖が認められます。ファンコニ貧血における造血障害は幹細胞レベルに局在しています。造血細胞の成熟時間は延長しています。ファンコニ貧血の小児では、赤血球寿命が著しく短縮します（2.5～3倍）。

ファンコニ貧血の症状

ファンコニ貧血の診断時の平均年齢は、男児で7.9歳、女児で9歳で、ファンコニ貧血の症例の75%は3歳から14歳の間に診断されています。ファンコニ貧血への懸念は、年齢によって限定されるべきではありません。診断時の年齢は、女児では出生から48歳まで、男児では出生から32歳までと、非常に幅広い範囲にわたります。

ファンコニ貧血患者の典型的な症状は、低身長、小頭症、小眼球症、黒っぽい肌色（「永久日焼け」）、皮膚および粘膜の色素沈着過少および色素沈着、そして第1指の奇形です。ファンコニ貧血では、様々な臓器や器官系が先天異常や発達異常の影響を不均等な程度で受けます。患者の約6%には全く異常が見られません。このような症例は、1947年に発達異常のない体質性再生不良性貧血の2家系を報告した著者にちなんで、エストレニ・ダメシェク貧血という名称で文献に記載されていました。ファンコニ貧血の診断は、染色体過敏症の検査によって確認する必要があります。特に、発達異常はファンコニ貧血だけでなく、先天性角化異常症などの他の遺伝性再生不良性貧血にも共通する可能性があるためです。奇形の重症度は、同一家族内でも大きく異なることがあります。兄弟間でファンコニ貧血がみられる症例は数多く知られており、片方には奇形がなく、もう片方には奇形があるというケースもあります。

ファンコニ貧血の臨床検査所見

三線性無形成症はファンコニ貧血の最も典型的な症状ですが、当初は血液学的に正常なホモ接合体を観察すると、血小板減少症または白血球減少症が汎血球減少症の発症に先行することが多いことが示されています。ファンコニ貧血の最初の血液学的異常は、特発性再生不良性貧血に典型的であるように、呼吸器ウイルス感染、ワクチン接種、そして時には肝炎の後に定期的に検出されます。貧血前段階でも、ファンコニ貧血は顕著な大赤血球症を特徴とし、胎児ヘモグロビン値の顕著な増加を伴います。骨髄穿刺では通常、造血細胞成分が枯渇し、リンパ球が優位となり、形質細胞、肥満細胞、間質成分が認められます。これは特発性再生不良性貧血と区別がつかない臨床像です。骨髄穿刺液では、しばしば骨髄造血異常と赤血球造血異常、特に巨赤芽球性貧血が明らかになるため、ファンコニはこの貧血を「骨髄穿刺様貧血」と名付けました。病気の初期段階における骨髄生検では、活性な残存造血の細胞増殖領域が明らかになりますが、病気の進行とともに消失します。

ファンコニ貧血患者の血液細胞に特徴的な基本的現象の1つは、特定の染色体異常（in vitro細胞培養中に切断、姉妹交換、核内重複）を形成しやすいことです。ファンコニ貧血患者のPHA刺激リンパ球を、1つと2つの相補鎖の両方に位置するグアニジン塩基間のDNA架橋を引き起こす二官能アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、白金製剤、マイトマイシン、特にジエポキシブタン）でインキュベートすると、異常の数が急増します。この現象は染色体異常誘発効果と呼ばれ、ファンコニ貧血の現代の診断法と鑑別診断の基礎となっています。なぜなら、自然発生的な異常はファンコニ貧血患者には見られないか、他の症候群、特にナイメーヘン症候群の患者には見られる可能性があるからです。二官能アルキル化剤の影響により細胞周期が遅くなり、ファンコニ貧血患者の細胞は有糸分裂周期の G2 期で停止します。これがフロー蛍光測定法を使用したファンコニ貧血の別の診断検査の開発の基礎となりました。

ファンコニ貧血の初発年齢は、一家系内で一致することが多いですが、一卵性双生児など、大きく異なる場合もあります。過去には、特異的な治療（アンドロゲンまたは骨髄移植）が行われず、輸血のみが行われていたため、病状は着実に進行しました。再生不良性貧血の診断後2年以内に、患者の80%が汎血球減少症の合併症で死亡し、4年後にはほぼ全員が死亡しました。なお、血液学的パラメータが自然に改善した症例や、完全に回復した症例もいくつか記録されています。

ファンコニ貧血の2番目に多い血液学的所見は、急性白血病と骨髄異形成症候群です。文献に臨床例が記載されているファンコニ貧血患者の約10%が、その後急性白血病を発症しました。2例を除く全例で、白血病は骨髄性でした。AMLに対する化学療法が奏効してから何年も経過した後も、残存血球減少症を呈する患者がファンコニ貧血と診断された例もあります。骨髄異形成症候群の頻度は約5%とやや低く、これらの患者のうちMDSからAMLへのさらなる進展が追跡されたのはわずか5分の1で、MDS患者の中には10年以上生存した例もいくつかあります。国際ファンコニ貧血登録研究によると、ファンコニ貧血患者が40歳までにAMLまたはMDSを発症するリスクは52%です。核型異常（モノソミー7、トリソミー21、1欠失）がしばしば検出されるため、ファンコニ貧血患者のAMLおよびMDSは二次性貧血に分類されます。興味深いことに、染色体異常のある患者は、染色体異常のない患者に比べてMDS/AMLを発症するリスクが約10倍高くなりますが、染色体異常の存在が必ずしもMDSの発症を意味するわけではありません。異常を持つクローンは、自然に消失したり、互いに置き換わったりする可能性があります。

ファンコニ貧血の患者は、血液学的異常に加えて、腫瘍を発症しやすい傾向があります。ファンコニ貧血患者の悪性腫瘍発症リスクは10%で、そのうち5%は肝腫瘍、5%はその他の腫瘍です。腫瘍は小児ではそれほど一般的ではなく、肝腫瘍の診断平均年齢は16歳、その他の腫瘍の診断平均年齢は23歳です。肝腫瘍（肝細胞癌、肝細胞癌、腺腫など）や紫斑病（「血湖」）は男性に多く見られ（比率1.6:1）、アンドロゲンの使用はこれらの発生リスクを高めます。一方、肝外腫瘍は、婦人科領域の腫瘍を除外した後でも、女性に多く見られます（比率3:1）。ファンコニ貧血で最もよく見られる癌は舌の扁平上皮癌と食道癌で、ファンコニ貧血の肝外腫瘍全体の 30% 以上を占めています。その他の腫瘍は 5 ～ 7 倍少ない頻度で見られます。

ファンコニ貧血の治療

既に述べたように、ファンコニ貧血における再生不良性貧血の対症療法では、疾患の予後を根本的に改善することはできません。ファンコニ貧血の短期および中期予後を改善できる、現在までに初めてかつ唯一の薬剤群はアンドロゲンです。アンドロゲンは、1959年にシャヒディとダイアモンドによって初めてファンコニ貧血の治療に使用され、成功を収めました。欧米では、比較的副作用が許容できる最も普及したアンドロゲンはオキシメトロン（用量2～5 mg/kg）であり、ウクライナではメタンドロステノロン（用量0.2～0.4 mg/kg）が依然として使用されています。アンドロゲンによる治療では、約50%の患者で、質の異なる血液学的反応が得られます。アンドロゲンの効果は1～2か月後に現れ、その後白血球数が増加し、最後に血小板数が増加します。血小板反応が安定するまでには、多くの場合6～12か月かかります。アンドロゲンを中止すると、ほぼすべての患者で病気が再発します。アンドロゲン中止後に汎血球減少症が再発しなかった例は少数の患者でのみ報告されており、原則として思春期の始まりと関連していました。そのため、最大の血液学的改善が達成された後、アンドロゲンの投与量を完全に中止するのではなく、慎重に減らす必要があります。アンドロゲンの使用は、治療に反応した患者の平均余命を大幅に延長します。アンドロゲン治療が無効であった患者の平均余命の中央値は、診断後9年であるのに対し、診断後2.5年です。以前は、成長帯の早期閉鎖を防ぐために、アンドロゲンとともにプレドニゾロン 5 ～ 10 mg を 1 日おきに処方していましたが、グルココルチコステロイドにはファンコニ貧血の治療における独立した価値はありません。

現在、ファンコニ貧血における造血症候群の唯一の最終的な治療法は、同種造血幹細胞移植（HSCT）です。これまでに世界中で250件以上の造血細胞移植がファンコニ貧血に対して行われています。

ファンコニ貧血患者における白血病および骨髄異形成症候群の治療は特に困難です。これは、これらの患者の組織が多くの化学療法剤に対して感受性が高まり、骨髄予備能が低下することで、重度の内臓毒性および血液毒性を発症しやすくなるためです。現在までに、白血病および骨髄異形成症候群を伴うファンコニ貧血の患者100名以上のうち、大多数が死亡しています。通常、白血病の診断後2か月以内に死亡しますが、急性白血病の治療が成功してから何年も経ってからファンコニ貧血と診断された症例は、少なくとも理論的には化学療法が成功する可能性があることを示唆しています。以前に化学療法を受けずに同種造血幹細胞移植を受けたAMLおよびMDS患者では、より楽観的な予後が期待できます。

ファンコニ貧血の予後はどのようなものですか?

骨髄移植が成功しない場合、ファンコニ貧血の予後は深刻です。患者は貧血自体よりも、好中球減少症や免疫不全による日和見感染症、あるいは血小板減少症による出血増加によって、より深刻な苦しみを味わい、より頻繁に死亡することになります。ファンコニ貧血の小児は、非リンパ性白血病を発症するリスクが高くなります（5～10%）。