ホジキンリンパ腫（ホジキン病）

ホジキンリンパ腫（ホジキン病）は、リンパ網様体の細胞の局所的または播種性の悪性増殖であり、主にリンパ節、脾臓、肝臓、骨髄の組織に影響を及ぼします。

症状には、無痛性のリンパ節腫脹があり、発熱、寝汗、徐々に進行する体重減少、掻痒、脾腫、肝腫大を伴うこともあります。診断はリンパ節生検に基づいて行われます。治療は75%の治癒率で、化学療法および／または放射線療法が行われます。

米国では、毎年約75,000人が新たにホジキンリンパ腫と診断されています。男女比は1.4:1です。ホジキンリンパ腫は10歳未満ではまれで、15歳から40歳の間で最も多く見られます。

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ホジキンリンパ腫の原因と病態生理

ホジキンリンパ腫は、B細胞のクローン性形質転換によって生じ、二核リード・シュテルンベルク細胞の形成につながります。原因は不明ですが、遺伝および環境因子（例：木工などの職業、フェニトイン、放射線療法、化学療法による治療、エプスタイン・バーウイルス、結核菌ヘルペスウイルス6型、HIV感染）との関連が指摘されています。特定の免疫抑制状態にある人（例：移植手術を受けた人、免疫抑制剤を服用している人）、先天性免疫不全状態にある人（例：毛細血管拡張性運動失調症、クラインフェルター症候群、チェディアック・東症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群）、特定の自己免疫疾患（関節リウマチ、非熱帯性スプルー、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス）の患者では、発症リスクが高まります。

ほとんどの患者は細胞性免疫（T細胞機能）の緩徐進行性障害を有し、細菌、非定型真菌、ウイルス、および原虫感染症の発症を促進します。進行性疾患の患者では、液性免疫（抗体産生）も低下します。敗血症が死因となる場合が多くあります。

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ホジキン病の症状

大半の患者は、無痛性の頸部リンパ節腫大を呈する。しかし、飲酒後に患部の痛みが生じる場合があり、これは疾患の初期症状の 1 つですが、痛みのメカニズムは明らかではありません。この疾患のもう 1 つの症状は、腫瘍が細網内皮系を介して隣接組織に広がることです。これは、激しい掻痒感が早期に現れることが特徴です。一般的な症状には、発熱、寝汗、自然な体重減少 (6 か月で体重の 10% 以上)、内部リンパ節 (縦隔または後腹膜)、内臓器官 (肝臓)、または骨髄の損傷の徴候などがあります。脾腫がしばしば認められ、肝腫大が発生することもあります。ときにペル・エプスタイン熱 (体温の上昇と正常が交互に現れる、つまり数日間高体温が続き、その後数日または数週間かけて正常または低温になる) がみられることがあります。疾患が進行するにつれて悪液質が発生します。

骨病変は無症状であることが多いが、脊椎の骨芽細胞性病変（象骨椎）や、まれに骨溶解性病変や圧迫骨折による疼痛が生じることがある。頭蓋内病変、胃病変、皮膚病変はまれであり、HIV関連ホジキンリンパ腫を示唆する。

腫瘍塊による局所圧迫は、肝内または肝外胆管閉塞による黄疸、鼠径部または骨盤内のリンパ管閉塞による脚の浮腫、気管支圧迫に伴う呼吸困難および喘鳴、肺実質への浸潤による肺膿瘍または肺空洞（肺葉性硬化症または気管支肺炎に類似する症状）などの症状を引き起こすことが多い。硬膜外浸潤は脊髄圧迫を引き起こし、下半身麻痺を引き起こす可能性がある。ホルネル症候群および喉頭麻痺は、リンパ節腫大による頸部交感神経および反回神経の圧迫によって引き起こされる可能性がある。神経根圧迫により神経痛が生じる可能性がある。

ホジキン病の病期分類

診断が確定したら、病気のステージに応じて治療法が選択されます。一般的に用いられるステージ分類システムは、アナーバー・ステージ分類システムです。このシステムは、外診、胸部、腹部臓器、骨盤のCT検査を含む機器検査の結果、骨髄生検などのデータに基づいています。開腹手術は必須ではありません。病気のステージを決定するためのその他の検査としては、PETスキャン、機能的心肺機能検査などがあります。

ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫のNN RBORステージングシステムのコッツウォルド修正

ステージ	基準
私	1つのリンパ領域の病変
II	横隔膜の片側における2つ以上のリンパ領域の病変
3	横隔膜の両側のリンパ節、脾臓、またはその両方への浸潤
IV	節外病変（骨髄、肺、肝臓）

サブカテゴリーEは、罹患リンパ節に隣接するリンパ節外領域への浸潤を示します（例：縦隔リンパ節への浸潤、肺門への浸潤、および隣接する肺組織への浸潤はHE期に分類されます）。「A」に分類されるカテゴリーは全身症状がないことを示し、「B」に分類されるカテゴリーは全身症状（体重減少、発熱、または寝汗）があることを示します。全身症状は通常、ステージIIIまたはIV（患者の20～30％）で認められます。「X」は病変の大きさを示し、最大径が10cmを超えるか、病変の1/3を超える場合に用いられます。 レントゲン写真上の胸郭径。

どの段階においても、文字「A」は患者に全身的な臨床症状がないことを示します。文字「B」は、患者の病歴に少なくとも1つの全身症状があることを示します。全身症状の存在は、治療への反応と相関します。

ホジキンリンパ腫の診断

通常の胸部X線検査で無痛性リンパ節腫脹または縦隔リンパ節腫脹が認められる患者では、ホジキンリンパ腫が疑われます。このようなリンパ節腫脹は、伝染性単核球症、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス感染症、非ホジキンリンパ腫、または白血病に起因する可能性があります。胸部X線画像所見は、肺癌、サルコイドーシス、または結核に類似しています。

胸部X線検査の後、CTまたはPETスキャンで所見が確認された場合は、通常、リンパ節生検が行われます。縦隔リンパ節のみが腫大している場合は、縦隔鏡検査またはチェンバレン法（左上胸郭を限定的に切開し、正中鏡を用いて縦隔リンパ節を生検する手術）が行われます。リンパ腫の診断には、CTガイド下生検が推奨される場合もあります。

血球算定、赤沈、アルカリホスファターゼ、肝機能および腎機能検査を実施する必要があります。適応に応じて、その他の検査も実施する必要があります（例：脊髄症状に対するMRI、骨痛に対する骨スキャン）。

生検では、組織球、リンパ球、単球、形質細胞、好酸球からなる特徴的な不均一な細胞浸潤の中に、リード・シュテルンベルグ細胞（大型の両眼細胞）が認められます。古典的ホジキンリンパ腫には4つの組織学的サブタイプがあり、リンパ球優位型も存在します。リード・シュテルンベルグ細胞上の特定の抗原は、ホジキンリンパ腫をNHLおよびリンパ球優位型の古典的ホジキンリンパ腫と鑑別するのに役立ちます。

他の検査で異常が検出されることもありますが、診断的価値はほとんどありません。一般的な血液検査では、軽度の多形核白血球増多が示されることがあります。リンパ球減少症は初期に見られることがあり、病気の進行につれて重度になります。好酸球増多および血小板増多症は患者の 20% に認められます。貧血（多くの場合小球性）は、通常、病気の進行とともに発生します。貧血は、鉄の再利用障害と血清鉄値の低下、鉄結合能の低下、および骨髄鉄の上昇を特徴とします。汎血球減少症は骨髄浸潤とともに発生し、これはリンパ球減少型の特徴です。著しい脾腫のある患者では脾機能亢進症が発生することがあります。血清アルカリホスファターゼが上昇することがありますが、これは必ずしも肝臓または骨髄の障害を示すわけではありません。白血球アルカリホスファターゼ、血清ハプトグロビン、赤沈、およびその他の急性期指標のレベルの上昇は、通常、病気の活動性を反映しています。

ホジキンリンパ腫の組織学的サブタイプ（WHO分類）

組織学的型	形態学的特徴	免疫表現型	遭遇可能性
クラシック
結節性硬化症	ホジキン結節の周囲の緻密な線維組織	CD15、CD30	67%
混合セル	混合浸潤を伴うリード・シュテルンベルグ細胞が中程度に存在	CD30	25%
リンパ優位	リード・シュテルンベルグ細胞は少なく、B細胞は多く、網状硬化症	CD30
リンパ節の枯渇	多数のリード・シュテルンベルグ細胞と強い線維化	CD30	めったに
結節性リンパ優位型
	腫瘍細胞（L細胞とH細胞）は少なく、小型B細胞が多く、結節性の特徴がある	CD30-EMA

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ホジキンリンパ腫の治療

IA期、IIA期、IB期、またはIIB期の患者さんの治療は、通常、化学療法と放射線療法を組み合わせて行われます。この治療法により、患者さんの80%が回復します。腫瘍の主要部位が縦隔にある患者さんの場合、化学療法の期間は長くなる場合があり、放射線療法開始前に様々な化学療法レジメンが用いられます。

ステージIIIAは通常、原発巣への放射線療法の有無にかかわらず、併用化学療法で治療されます。治癒率は75～80%です。

ステージIIIBでは多剤化学療法が必要となり、場合によっては放射線療法も併用されます。放射線療法単独では治癒には至りません。回復率は70～80%です。

IVA期またはIVB期では、ABVD療法（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）に基づく多剤化学療法が用いられ、患者の70～80%で完全寛解が得られ、患者の50%で10～15年の無病生存率が得られます。MOPP療法（メクロレタミン、ビンクリスチン（オンコビン）、プロカルバジン、プレドニゾロン）は、二次性貧血などの副作用があるため、現在では使用されていません。ニトロソウレア、イホスファミド、シスプラチンまたはカルボプラチン、エトポシドなどの薬剤も有効です。有望な薬剤の組み合わせは、12週間の化学療法であるスタンフォードVです。完全寛解に至らない患者、または12ヶ月以内に再発した患者の予後は不良です。化学療法に反応を示した再発性または難治性疾患の患者では、自家造血幹細胞移植が有効な場合があります。

ホジキン病治療の合併症

MORR類似レジメンによる化学療法は、通常3年後に発症する二次性白血病のリスクを高めます。化学療法と放射線療法は、悪性固形腫瘍（例：乳がん、消化管がん、肺がん、軟部肉腫）のリスクを高めます。縦隔への放射線照射は、冠動脈アテローム性動脈硬化症のリスクを高めます。女性では、近傍リンパ節への放射線療法の終了から7年後に乳がんのリスクが増加します。

ホジキンリンパ腫。治療終了後のフォローアップ

学年	プログラム
健康診断、血球計算、血小板、赤沈、血液化学	最初の2年 - 3～4か月後、3～5年 - 6か月後、5年以上 - 12か月後
胸部CT検査が行われていない場合は、毎回の診察時に胸部X線検査を行う	最初の2年間は3か月後、3～5年間は6か月後、5年以上は12か月後
胸部臓器のCTスキャン	最初の2年間は6～8か月後、3～5年間は12か月後、レントゲン検査で異常が見つかった場合は5年以上
腹腔および骨盤内臓器のKG	ステージ I および II: 最初の 5 年間は毎年、その他のステージ: 最初の 2 年間は 6 か月ごと、3 年から 5 年間は毎年
甲状腺ホルモンレベル	首への放射線照射後6ヶ月ごと
治療後7年目の年次マンモグラフィー	30歳未満の患者で横隔膜より上に照射された場合
37歳から毎年マンモグラフィー検査を受ける	30歳以上の患者における横隔膜上への照射

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ホジキンリンパ腫の予後

ホジキンリンパ腫では、5年間再発がない場合が治癒とみなされ、5年経過後の再発は極めてまれです。化学療法（放射線療法の有無にかかわらず）により、新規診断患者の75%以上が治癒します。治療法の選択は非常に複雑で、病気の進行度によって異なります。