HIV感染症／AIDSの病態

ウイルスの種類はそれぞれ特定の種類の細胞に作用します。ウイルスが細胞に侵入する能力は、標的細胞に特定のウイルスに対する受容体が存在するかどうか、またウイルスゲノムが細胞ゲノムに組み込まれる能力によって決まります。細胞は異なる種類のウイルスに対する受容体を持つ場合があり、また、特定のウイルスに対する受容体は異なる種類の細胞に存在する場合があることが知られています。

HIVの受容体は、分化抗原CD4と、CD4の存在に依存しない非特異的成分です。CD4は分子量55,000の糖タンパク質で、免疫グロブリンの特定のセクションと構造が類似しています。gp 120ウイルスタンパク質も同様の構造を持ち、HIVが細胞に侵入する能力を決定します。CD4受容体を含む細胞への損傷の程度は、細胞膜上のこれらの受容体の密度に依存します。その密度はリンパ球のTヘルパーサブポピュレーションで最も高く、これが疾患の発症を決定します。HIV-1の主な受容体であるCD4に加えて、HIVが細胞に侵入するために必要な、特にケモカイン受容体などの多数の共受容体があります。ヒトでは約40の類似タンパク質が単離されており、それらはアルファケモカインとベータケモカインに分けられます。 1995年、ギャロの研究室はCD8リンパ球からケモカインを、マクロファージから2つのタンパク質を単離しました。1996年、バーガーはHIVの共受容体CXCR4を発見しました。さらに1996年には、HIV1のもう一つの共受容体CCR5も発見されました。HIV感染者と長期接触したにもかかわらず感染しない人は、CCR5受容体に変異があることが判明しました。

人体には、HIV 受容体を持つ免疫担当細胞、体細胞、その他の細胞が多数含まれています。

HIVエンベロープには、ヒト組織適合性タンパク質（クラス1およびクラス2）が含まれているため、ウイルスが体内に侵入しても拒絶反応は起こりません。糖タンパク質gр120の助けを借りて、ウイルスは標的細胞の表面に固定され、糖タンパク質gр41はウイルスエンベロープと標的細胞膜の融合を確実にします。ウイルスの二本鎖RNAが細胞内に侵入し、逆転写酵素によって一本鎖のプロウイルスDNAが合成されます。その後、二本鎖DNAが形成され、インテグラーゼの助けを借りて細胞DNAに導入されます。ウイルスDNAはRNAの複製の基となり、新しいウイルス粒子が組み立てられます。

HIV感染サイクル

HIVの侵入は、ほとんどの場合、泌尿生殖器系の粘膜を介して起こります。ウイルスは、子宮頸部膣粘膜に存在するCD4発現間質樹状細胞に侵入し、オーラルセックスの場合は咽頭リンパ輪のリンパ節にも侵入します。

HIVの影響を受ける細胞の種類

Tchp細胞	組織と臓器
Tリンパ球、マクロファージ	血
ラゲルハンス細胞	レザー
毛包真皮細胞	リンパ節
肺胞マクロファージ	肺
上皮細胞	大腸、腎臓
子宮頸部細胞	頸部
オリゴデンドログリア細胞	脳

しかし、HIVの一次感染の臨床症状は、主にマクロファージに侵入するウイルスのサブポピュレーションによって引き起こされます。HIVのマクロファージへの親和性は、マクロファージのケモカイン受容体複合体に存在するCCR5分子とgр120の相互作用によって決定されます。したがって、このウイルスのサブポピュレーションは、Tリンパ球のCXCR4受容体と相互作用するX4とは対照的にR5と呼ばれます。HIVに感染した細胞はCD4陽性T細胞と融合し、ウイルスは感染後2日後に局所リンパ節に拡散し、そこでウイルスが検出されます。その後、感染後3日後には全身循環を介して遠隔臓器（脳、脾臓、リンパ節）に拡散します。

腸粘膜も感染の侵入口となる可能性があり、多くの研究で腸粘膜にある CD4 細胞の破壊により、末梢血と比較して消化管の T 細胞が不均衡に早期に失われることが示されています。

ウイルスを膣内投与した動物モデルにおいて、ウイルス血症は感染後5日から30日の間に観察され、血清変換時にピークを迎えました。4コピー/mlに感度のあるRT-PCRを用いた最近の研究では、69例中23例において、ウイルス量の急激な増加期に先立って、9日から25日間にわたり低用量（100コピー/ml未満）のウイルス循環が認められました。

免疫病理学的には、HIV感染は主に免疫系のTリンパ球とBリンパ球の欠損によって発症します。Bリンパ球のポリクローナル活性化は、一方では高ガンマグロブリン血症を引き起こし、他方ではウイルス中和抗体の産生能力を低下させます。循環免疫複合体の数が増加し、リンパ球に対する抗体が出現することで、CD4陽性Tリンパ球の数がさらに減少します。自己免疫プロセスが発生します。

血清中の免疫グロブリンの総濃度は上昇しますが、免疫グロブリンのサブクラスのレベルには不均衡が見られます。そのため、患者におけるIgG1およびIgG3の含有量は増加し、IgG2およびIgG4の濃度は著しく低下します。IgG2レベルの低下は、ブドウ球菌、肺炎球菌、およびインフルエンザ菌に対する患者の感受性の高さと関連していると考えられます。

したがって、HIV感染における免疫システムの損傷は全身的であり、細胞性免疫のT細胞およびB細胞の深刻な抑制として現れます。HIV感染の進行過程においては、即時型および遅延型過敏症、体液性免疫、非特異的防御因子、リンパ球および単球／マクロファージの機能活性に規則的な変化が見られます。

血清中の免疫グロブリン、循環免疫複合体、細胞受容体異化産物のレベルが増加し、免疫担当細胞の核酸とその中の主要な代謝サイクルの酵素の活性に特徴的な変化が起こります。

CD4陽性リンパ球の欠損を伴う患者では、CD8陽性リンパ球、NK細胞、および好中球の機能不全が病態の動態において悪化します。免疫状態の異常は、臨床的には感染性症候群、アレルギー性症候群、自己免疫性症候群、およびリンパ増殖性症候群として現れます。これらすべてが、HIV感染症の臨床像を決定づけます。

病気の初期段階では、体内でウイルス中和抗体が産生され、自由に循環するウイルスを抑制しますが、細胞内にいるウイルス（プロウイルス）には作用しません。時間の経過とともに（通常5～6年後）、免疫システムの防御能力は低下し、ウイルスは血液中に蓄積します。

HIV の細胞変性効果により、血液細胞、神経系、心血管系、筋骨格系、内分泌系などのシステムが損傷し、臨床症状の発現と HIV 感染の着実な進行を特徴とする多臓器不全の発症が決定づけられます。

ヒトにおけるHIVへの感受性は普遍的であり、個人の遺伝子型および表現型の多型性によって決定されます。これらの多型性は、HIV感染の可能性を制限するだけでなく、感染の臨床症状の発現速度を速めたり遅らせたりするという形で現れます。HIV感染のダイナミクスと進行には人種間の違いが認められています。ネグロイド系の人々はHIVに対する感受性が最も高く、ヨーロッパ系は感受性が低く、モンゴロイド系は最も感受性が低いです。

HIV感染の潜伏期は2週間から6か月以上続き、その後、症例の50～70%において、主な臨床症状として、発熱（96%）、リンパ節腫脹（74%）、顔面、体幹、四肢の紅斑性斑状丘疹状発疹（70%）、筋肉痛または関節痛（54%）といった一般的なウイルス症候群が発現します。下痢、頭痛、吐き気、嘔吐、肝臓および脾臓の腫大といったその他の症状はそれほど一般的ではありません。神経症状は約12%の患者に発現し、髄膜脳炎または無菌性髄膜炎の発症を特徴とします。

HIV感染の急性期は数日から2ヶ月間続き、インフルエンザなどの一般的な感染症の症状と類似しているため、しばしば気づかれないままです。また、一部の患者では無症状です。微生物学的には、この時期は血液、末梢組織、分泌液中のウイルス量が徐々に増加していくのが特徴で、研究によると10 ⁸コピー/mlを超えます。疫学的には、HIVの一次感染期は、体液（血液、精液、唾液、粘液分泌物）の感染力が高いこと、そして感染者が「ハイリスク」な生活習慣を続けているという情報不足の両方の理由から危険です。ポリメラーゼ連鎖反応法によるHIV RNAの検出により、診断を確定することができます。この時期にはHIV抗体が検出されない場合があります。感染者の90～95%では感染後1か月後に症状が現れ、残りの5～9%では6か月後に、0.5～1%ではそれより後の時期に症状が現れます。

HIV感染の次の段階は、感染細胞のゲノムへの統合によりウイルスが体内に持続的に存在することで特徴付けられます。この段階では、主にCD8陽性細胞傷害性リンパ球によってウイルス特異的免疫が発達し、循環血中のウイルスRNA量が平衡点まで100～1000分の1に減少し、患者の急性ウイルス症状は最大6ヶ月で消失します。急性感染後、まれに持続性全身性リンパ節腫脹（PGL）の段階に移行し、例外的な症例では直ちにAIDS段階へと進行します。

PGLは、2つ以上のリンパ節が腫大し、成人では最大1cm以上、小児では最大0.5cm（成人の鼠径リンパ節を除く）まで腫大し、少なくとも3ヶ月間持続することを特徴とします。最もよく腫大するのは、頸部、後頭、腋窩リンパ節です。

臨床的には、HIV感染の自然経過には、典型的な進行型と長期非進行型の2つのタイプがあります。前者では、疾患の自然経過に伴いT細胞の進行性減少が観察され、それが抗ウイルス反応の発達を阻害します。

2つ目のグループには、非公式には、少なくとも8年前に感染し、CD4リンパ球数が500/cm3を超え、抗レトロウイルス療法を受けていないHIV感染者が含まれます。このグループの患者における細胞診の特徴的な所見は、HIV特異的Tヘルパーの増殖反応の存在です。

一次感染に対する反応に関する最近の研究では、セロコンバージョン後の早期治療により、ケモカイン受容体CCR5を発現する高度に活性化したCD38+および増殖中のKi-67+ CD4T細胞の数が10～20倍に増加することが示されています。これらの細胞はまた、HIV抗原刺激に反応してインターフェロンγを活発に分泌します。治療開始が遅れると、HIVはこれらの細胞の前駆細胞集団を破壊し、抗ウイルス反応が急激に低下し、回復が不可能になります。

多くの研究において、HIVに継続的に曝露されているにもかかわらず、HIV感染に対して抵抗性を示す集団の存在が報告されています。遺伝子検査の結果、HIV抵抗性と関連する可能性のある遺伝子が9つあることが示されました。そのうち4つはT細胞機能と関連しており、CCR2遺伝子、CCR5遺伝子、MIP1A遺伝子、IL-2遺伝子が含まれます。主要なHIV受容体のヌクレオチド欠失を含むCCR5d32アレルの研究では、ウイルスに対する感受性が低下し、感染の進行が遅くなり、結果としてウイルスに対するT細胞免疫の形成が促進されることが示されています。

これらの段階を経て、合計で2～3年から10～15年と幅のある期間、HIV感染の症状を伴う慢性期が始まります。この段階は、ウイルス、細菌、真菌による様々な感染症を特徴としますが、依然として非常に良好な状態であり、従来の治療薬で緩和されます。上気道疾患の再発（中耳炎、副鼻腔炎、気管気管支炎）や、皮膚病変（局所性粘膜皮膚型、再発性単純ヘルペス、再発性帯状疱疹、粘膜カンジダ症、皮膚真菌症、脂漏症）がみられます。

その後、これらの変化はより深刻になり、標準的な治療法が効かなくなり、症状が長期化します。患者は体重減少、発熱、寝汗、下痢などの症状を呈します。

免疫抑制の進行を背景に、正常に機能する免疫系を持つ人には発症しない重篤な進行性疾患が発生します。WHOはこれらの疾患をエイズ兆候感染症または日和見感染症と定義しています。

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