横紋筋融解症

横紋筋融解症とは、通常、横紋筋の破壊によって生じる症候群を指します。このプロセスにより、筋細胞の分解産物が放出され、遊離酸素結合タンパク質であるミオグロビンが循環系に出現します。「横紋筋融解症」とは、文字通り、体内で筋細胞構造の大規模な破壊が起こっていることを意味します。[ 1 ]

ミオグロビンは骨格筋と心筋に特有のタンパク質物質です。正常な筋組織では、このタンパク質は血中に存在しません。病態において血流に入ると、ミオグロビンは毒性を発揮し始め、その大きな分子が尿細管を「詰まらせ」、壊死を引き起こします。肺酸素との結合をめぐって赤血球ヘモグロビンと競合し、組織への酸素輸送が阻害されることで、組織呼吸プロセスの悪化と低酸素症の発症につながります。[ 2 ]

疫学

横紋筋融解症は、血漿クレアチンキナーゼ値が10,000単位/リットル（正常範囲：20～200単位/リットル）を超えると診断されます。激しい運動は、値が5,000単位/リットルまで中程度に上昇することがあり、これは異常な過負荷による筋壊死と関連していることに注意が必要です。

トレーニングやその他の損傷要因の発生後、最初の24時間は損傷の強度が増します。ピークはおよそ24時間から72時間の間に発生し、その後数日（最長1週間）かけて徐々に改善していきます。

年齢や性別を問わず、誰もがこの病気にかかりやすいが、基礎体力が不十分で訓練を受けていない運動選手は特に危険にさらされる。

原因 横紋筋融解症

横紋筋融解症は直接的な外傷が原因で起こることが最も多いが、薬剤[ 3 ]、毒素への曝露、感染症[ 4 ]、筋虚血[ 5 ]、電解質および代謝障害、遺伝性疾患、運動[ 6 ]、[ 7 ]、または長期の床上安静や神経遮断薬関連悪性症候群（NMS）および悪性高熱（MH）などの体温状態によっても発生する可能性がある。[ 8 ]

この疾患の発症原因は一つではなく、多くの場合、複数かつ多様です。例えば、原因の一つとして代謝性ミオパチーが挙げられます。これは、ミオグロビン尿という共通の症状によって統合される、いくつかの遺伝性疾患のことです。他の共通点としては、グルコース代謝、脂肪、グリコーゲン、ヌクレオシド代謝の障害によって引き起こされる、筋肉へのエネルギー輸送不足が挙げられます。その結果、組織内のATPが不足し、筋細胞構造が分解されます。

もう一つの原因は、過度の身体的負荷です。トレーニング中に過負荷に加え、体温の上昇や体内の水分不足が加わると、横紋筋融解症を発症する可能性があります。

その他の一般的な原因: [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

• 重度の筋肉損傷、クラッシュ症候群;
• 塞栓症候群、血栓症;
• 血管の圧迫;
• ショック状態;
• 長期のてんかん発作（てんかん重積状態）
• 破傷風;
• 高電圧の感電、落雷;
• 体温の上昇による過熱[ 12 ]
• 一般的な敗血症;
• 悪性神経遮断薬;
• 悪性高熱症候群;
• アルコールおよび代理中毒、植物、蛇、昆虫の毒による中毒。
• 感染症。レジオネラ菌は細菌性横紋筋融解症と関連付けられている。[ 13 ] ウイルス感染も横紋筋融解症の発症に関連していることが示されており、最も一般的なものはインフルエンザA型およびB型ウイルスである。[ 14 ],[ 15 ] HIV[16 ] コクサッキーウイルス[ 17 ] エプスタイン・バーウイルス[ 18]サイトメガロウイルス[ 19 ]単純ヘルペスウイルス[ 20 ] 水痘帯状疱疹ウイルス[21] および西ナイルウイルス[22] など、他のウイルスによる横紋筋融解症の症例も報告されている。

薬剤性横紋筋融解症は、アンフェタミン、スタチン、神経遮断薬、およびその他の一部の薬剤で発生します。ミオパチーと横紋筋融解症は、特にスタチン系薬剤でよく見られます。例えば、シンバスタチンは、重度の筋肉痛、筋力低下、およびクレアチンキナーゼ値の顕著な上昇を引き起こす可能性があります。

横紋筋融解症は単独でも急性腎不全と併発しても発症しますが、死亡例はまれです。血清中のスタチン活性が高い場合、発症リスクは高まります。この場合のリスク因子は以下のとおりです。

• 65歳以上
• 女性に属する;
• 甲状腺機能低下症;
• 腎不全。

横紋筋融解症の発症はスタチンの投与量とも関連しています。例えば、1日40mg未満の投与量では、80mgを超える投与量と比較して、横紋筋融解症の発症率は著しく低くなります。[ 23 ]

危険因子

筋横紋筋融解症を発症する可能性を高める危険因子には以下のものがあります。

• 体内の水分不足、脱水症状;
• 筋肉の酸素欠乏;
• 気温または体温が高い状態でのトレーニング。
• 急性呼吸器ウイルス感染症中、アルコール中毒状態、および鎮痛剤などの特定の薬剤による治療中にスポーツを行うこと。

横紋筋融解症は、長距離走、トライアスロン、マラソンなど周期的なスポーツを行うアスリートに特によく見られます。

病因

最初の原因に関係なく、横紋筋融解症に至るその後の段階には、筋細胞への直接的な損傷、または筋細胞へのエネルギー供給の中断が伴います。

通常の安静時の筋生理においては、細胞膜（筋鞘）に存在するイオンチャネル（Na+/K+ポンプおよびNa+/Ca2+チャネルを含む）が、細胞内のNa+およびCa2+濃度を低く、筋線維内のK+濃度を高く維持します。筋の脱分極は、筋小胞体に蓄えられたCa2+から細胞質（筋形質）への流入を引き起こし、アクチン-ミオシン複合体の収縮を介して筋細胞の収縮を引き起こします。これらのプロセスはすべて、アデノシン三リン酸（ATP）という形で十分なエネルギーが利用可能であることに依存しています。したがって、筋細胞への直接的な損傷、またはエネルギー源としてのATPの利用可能性の低下によってイオンチャネルが損傷を受けると、細胞内電解質濃度の適切なバランスが崩れます。

筋損傷やATP枯渇が起こると、細胞内に過剰なNa+とCa2+が流入する。細胞内Na+濃度の増加は細胞内に水を引き込み、細胞内空間の完全性を損なわせる。細胞内Ca2+濃度が高い状態が長期間続くと、持続的な筋原線維収縮が起こり、ATPの枯渇がさらに進む。さらに、Ca2+濃度の上昇はCa2+依存性プロテアーゼとホスホリパーゼを活性化し、細胞膜の溶解を促進し、イオンチャネルへのさらなる損傷を引き起こす。筋細胞環境におけるこれらの変化の最終結果は、炎症性筋融解カスケードであり、筋線維の壊死を引き起こし、筋内容物を細胞外空間と血流に放出する。[ 24 ]

横紋筋融解症の発症メカニズムの主なポイントは以下の通りであると考えられています。

• 横紋筋の構造に関わる筋細胞の代謝が阻害されます。筋細胞への過度の負荷は、筋形質への水とナトリウムの流入増加につながり、浮腫と細胞破壊を引き起こします。ナトリウムの代わりにカルシウムが細胞内に侵入します。高濃度の遊離カルシウムは細胞収縮を引き起こし、結果としてエネルギー不足と細胞破壊を引き起こします。同時に、酵素活性が活性化され、活性酸素が生成され、筋構造の損傷状態をさらに悪化させます。
• 再灌流障害が増加し、あらゆる毒性物質が大量に血流に入り、重度の中毒状態が発生します。
• 筋床の閉鎖空間では圧力が著しく上昇し、損傷が悪化して筋線維の壊死につながります。末梢神経は不可逆的な損傷を受け、コンパートメント症候群を発症します。

上記の過程の結果として、ミオグロビンによって尿細管が閉塞し、急性腎不全が発生します。筋組織の壊死と炎症プロセスのさらなる活性化により、患部組織に体液が蓄積します。適切な処置が行われない場合、患者は血液量減少と低ナトリウム血症を呈します。重度の高カリウム血症は、心停止による死に至る可能性があります。

症状 横紋筋融解症

横紋筋融解症は、クレアチンキナーゼ値の上昇を伴う無症候性の病気から、クレアチンキナーゼ値の極端な上昇、電解質の不均衡、急性腎不全（ARF）、および播種性血管内凝固症候群に関連する生命を脅かす状態までの範囲にわたります。[ 25 ]

臨床的には、横紋筋融解症は、筋肉痛、筋力低下、そして茶色の尿を呈するミオグロビン尿という3つの症状を呈します。しかし、この症状の説明は誤解を招く可能性があります。なぜなら、この3つの症状は患者の10%未満にしか認められず、50%を超える患者は筋肉痛や筋力低下を訴えず、初期症状は尿の変色であるためです。

専門家は横紋筋融解症の症状を軽度と重度に分類しています。重症型は、腎不全を背景に筋破壊が起こった場合に発症すると言われています。軽症の場合、急性腎不全は発症しません。

違反の最初の兆候は次のようになります。

• 筋肉の衰弱が現れる;
• 尿が通常より濃くなり、腎機能障害が起こりそうなことを示しており、横紋筋融解症の主な兆候の 1 つと考えられています。
• 骨格筋が腫れて痛みが生じる。[ 26 ]

腎機能不全を背景に、患者の健康状態は突然悪化します。臨床像に加えて、以下の症状がみられます。

• 手足が腫れる;
• 排泄される水分量が急激に減少し、無尿に陥る。
• 筋肉組織が腫れて近くの内臓を圧迫し、息切れ、低血圧、ショック状態を引き起こします。
• 心拍が速くなり、症状が悪化するにつれて脈拍は糸のようになります。

必要な医療が提供されない場合、水と電解質のバランスが崩れ、患者は昏睡に陥ります。

横紋筋融解症の初期段階では、脱水により高アルブミン血症が引き起こされ、その後は炎症過程、栄養不足、異化亢進、毛細血管透過性亢進、体液過剰により低アルブミン血症が起こります。これにより、血漿総カルシウム濃度の誤判定につながる可能性があります。

クレアチンキナーゼ値の上昇と筋肉損傷や腎不全の重症度との相関関係を調べる試みは、さまざまな結果が出ているが、クレアチンキナーゼ値＞5000 IU/Lは重大な筋肉損傷を示唆する可能性が高い。[ 27 ]

合併症とその結果

横紋筋融解症の早期段階での医療介入は、病状の進行を遅らせ、多くの合併症を予防できることを理解することが重要です。したがって、この病気が少しでも疑われる場合は、事前に診断を受け、血液検査と尿検査を受けることが重要です。[ 28 ]

援助がない場合、横紋筋融解症に以下の症状が合併することがあります。

• 腫れた筋肉からの過度の圧力を受ける重要な臓器だけでなく、体のほとんどの組織にも損傷が生じる。
• 急性腎不全の発症;
• 凝固障害に関連する播種性血管内凝固症候群（DIC）の発症。
• 横紋筋融解症が重症の場合、結果は致命的となります。

研究によると、横紋筋融解症を患った小児がARFを発症する割合はさらに高くなり、42％～50％に達する可能性があることが示されています。[ 29 ],[ 30 ]

診断 横紋筋融解症

横紋筋融解症が疑われるすべての患者は、必要な一般臨床検査および生化学検査、心電図、腹腔および後腹膜腔の超音波検査を受ける。一部の患者には、心エコー検査、CT検査、腎血管のドップラースキャンが追加で処方される。既往歴、臨床および検査結果、ならびに腎血行動態の状態に応じて、診断の範囲は変更または追加される場合がある。

最初に実施される臨床検査:

• 血漿中のクレアチンキナーゼレベルの研究。
• 血漿中の電解質レベルの研究。
• 腎臓の機能能力を評価するための尿分析。
• 血液検査の拡張バージョン。

機器による診断には、とりわけ筋肉組織の生検が含まれる場合があります。これは、さらなる組織学的検査のために組織の小さな領域を切除する侵襲的な研究手順です。

横紋筋融解症の診断は、以下の診断徴候が検出された場合、確定したものとみなされます。

• クレアチンホスホキナーゼ値の上昇;
• 血流中のミオグロビンの存在。
• カリウムとリンの含有量の増加、カルシウムイオンの存在の減少。
• クレアチニンおよび尿素レベルの上昇を背景とした腎不全の発症。
• 尿液中のミオグロビンの検出。

差動診断

横紋筋融解症の鑑別診断には、遺伝性の疾患を除外することが含まれます。グリコーゲン値の測定はマッカードル病の除外に役立ち、オモイルカルニチンおよびパルミトイルカルニチン値の測定は、横紋筋融解症とカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症の鑑別に役立ちます。

処理 横紋筋融解症

横紋筋融解症の治療は、診断後できるだけ早く、つまり緊急に行う必要があります。患者の体内の水分と電解質のバランスを良好に保つには、入院治療が唯一の方法であるため、入院治療が行われます。まず、水分補給療法が行われます。横紋筋融解症が重症の場合は、等張塩化ナトリウム液の点滴が行われます。

高窒素血症は、主に1.5 L/時の速度で積極的に水分を補給することで予防できます。[ 31 ] もう一つの選択肢は、500 mL/時の生理食塩水投与です。その後、1時間ごとに500 mL/時の5%ブドウ糖溶液と、その後2～3 Lの溶液ごとに50 mmolの重炭酸ナトリウムを交互に投与します。尿量200 mL/時、尿pH > 6.5、血漿pH < 7.5を達成する必要があります。2 なお、重炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムによる尿のアルカリ化は証明されておらず、マンニトールによる利尿促進効果も証明されていません。

重要な関連要素は、水と電解質のバランスを維持することです。利尿作用を是正するために、マンニトールやフロセミドなどの利尿薬の投与が治療に追加されます。重篤な場合には、血液透析が行われます。筋圧が30mmHgを超える場合は、外科的介入、すなわち組織の外科的切除、または筋膜切開術が必要になります。この手術は、臓器への圧迫の増大を速やかに止めるのに役立ちます。

アロプリノールは、尿酸の産生を抑制し、フリーラジカルによる細胞損傷を阻止するために使用されます。プリン系薬剤の中でも、ペントキシフィリンは横紋筋融解症の治療に積極的に使用されており、毛細血管の血行を促進し、好中球の接着性を低下させ、サイトカインの産生を阻害します。

治療の重要な目標の一つは高カリウム血症の改善です。血流中のカリウム濃度が高いと、患者の生命を脅かす可能性があるためです。値が6.0 mmol/Lを超えると、適切な処方薬が投与されます。持続性かつ急速な高カリウム血症は、血液透析の直接的な適応となります。

防止

横紋筋融解症の発症は、スポーツ活動の前に筋肉を強制的に「ウォーミングアップ」することで予防できます。つまり、特別な事前運動によって筋肉組織をストレスに備え、保護力を強化します。

トレーニング中は、脱水症状を防ぐために水分を補給する必要があります。特に、激しい筋力トレーニングや有酸素運動中は水分の摂取が重要です。

身体への負荷は徐々に増やしていくべきです。最初のトレーニングセッションは、重量を増やさずに、正しい運動テクニックを練習しながら行うべきです。いきなり筋力記録に挑戦したり、より準備の整った相手と試合を組んだりするのは避けましょう。

心拍数が穏やかな値に戻るように、アプローチの間には休憩時間を設ける必要があります。めまい、吐き気、その他の不快な症状が現れた場合は、トレーニングを中止してください。

予測

横紋筋融解症の明確な予後は存在せず、病気の重症度と医療処置の適時性によって決まります。

病状の初期段階は薬物療法で十分に治癒します。筋組織への繰り返しの損傷によってのみ、症状が悪化する可能性があります。

重症の場合、予後はそれほど楽観的ではありません。このような状況では、横紋筋融解症は保存的治療と外科的介入を含む包括的なアプローチによって治癒可能です。急性腎不全が加わると予後は著しく悪化し、このような診断を受けた患者は10人中2人が死亡します。