合理的な抗生物質療法：ツールと戦術

感染症は集中治療室における主要な問題の一つであり（患者の集中治療室入院の主な理由、あるいは他の疾患の合併症となる可能性があり）、患者の予後を左右する最も重要な基準です。集中治療室への入院を必要とする市中感染と院内感染は、それぞれ独立した死亡要因であり、入院治療期間の延長につながります。以上のことから、抗菌療法戦略の開発は、患者の予後改善にとって根本的に重要です。

ICU における細菌感染症の治療が複雑な理由はさまざまな要因によるものですが、最も重要なのは次の点です。

• 病原菌の伝統的な抗生物質に対する高い耐性と治療中の急速な耐性の発達、
• 通常、この病気は多菌性であり、
• 患者の状態の重症度、
• いわゆる問題微生物の頻繁な分離、
• 抗菌療法中および終了後の頻繁な再発または重複感染

さらに、抗生物質の不当かつ非体系的な使用は、耐性菌株の急速な選択と拡散につながります。

集中治療室の患者における感染症の発症に寄与する要因:

• 基礎疾患。
• 急性および慢性の機能変化を評価するための APACHE II スケールによる患者の状態の重症度は 15 を超えています。
• 年齢60歳以上。
• 診断および治療のための侵襲的処置：
  • 挿管、
  • IVL、
  • 膀胱カテーテル挿入、
  • 中心静脈カテーテル挿入。
• 制酸剤およびH2受容体遮断剤の使用。
• 集中治療室での滞在期間。

抗生物質の無差別または広範囲にわたる予防的使用。感染源は、内因性（口腔咽頭コロニー形成または誤嚥）または外因性（呼吸器、カテーテル、医療従事者、他の患者）の可能性がある。

患者の症状の重篤さと感染性合併症の危険性を考慮すると、細菌検査の結果を待たずに、最初の兆候が現れたら直ちに抗菌療法を開始する必要があります。遅延は危険な結果につながる可能性があります。医師は病院での日常診療において、以下の2つのグループの感染症に遭遇します。

• 病院外 - 病院外で発生し、入院につながるもの
• 病院（院内） - 病院の患者で発症しました。

これらのグループ間の主な違いは、病原体の種類と抗生物質耐性です。市中感染は、感染過程の局在に応じて、最も可能性の高い病原体の構成が限定的かつ比較的安定していることが特徴です。一方、院内感染の病原体のスペクトルは通常、予測が困難です。院内感染の病原体は、市中感染の病原体よりも抗生物質耐性が高いです。これらの違いは、合理的な経験的治療法を選択する上で重要です。

病院、特に集中治療室では、患者とスタッフの密接な接触という、微生物の交換に好ましい条件が整えられています。同時に、集中治療を背景に、微生物の選択が行われます。その結果、特定の菌株（主に抗生物質耐性）が優勢となる微生物学的状況が生じます。これらは院内菌株と呼ばれます。特定の菌株を院内菌株と判断するための明確な基準はありません（抗生物質耐性は重要ですが、必須ではありません）。

入院すると、患者は必然的に院内細菌株に接触することになります。医療機関での滞在期間が長くなるにつれて、患者自身の微生物叢が院内微生物叢に置き換わる可能性が高まり、それによって感染症を発症するリスクが高まります。患者の体内に院内微生物叢が定着するまでの期間を正確に判断することは非常に困難です。これは、年齢、集中治療室での滞在期間、併発する病状の重症度、抗生物質療法または予防法など、多くの要因に依存するためです。また、感染が院内感染とみなされるべき期間を判断することも困難です。ほとんどの場合、感染は入院後48時間以上経過してから症状が現れた場合に院内感染とみなされます。

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感染症の疫学と原因

我が国では、院内感染の公式記録がないため、院内感染の発生頻度を推定することは困難です。集中治療室では、一般診療科に比べて患者の感染性合併症発症リスクが5～10倍高く、院内感染全体の4分の1が集中治療室で発生しています。国際的な多施設共同研究によると、医療機関における院内感染の平均有病率は5～10%で、集中治療室では25～49%に達します。病因に関する研究は、調査対象となった病院の状況を反映しているため、その結果は、比較的一般的な他の施設にも外挿することができます。多施設共同研究は、最も代表的な研究ではあるものの、網羅的であるとは考えられていません。

集中治療室（ICU）における感染症の構造と病因は、最も徹底的に研究されてきました。EPIC多施設共同研究は、ヨーロッパ17か国の1,417科（1万人以上の患者を対象）で1日かけて実施され、44.8%が感染症と診断され、ICU関連感染症の頻度は20.6%でした。ICUで最も多くみられた感染症は、肺炎（46.9%）、下気道感染症（17.8%）、尿路感染症（17.6%）、血管新生感染症（12%）でした。病因構成は、腸内細菌科グラム陰性細菌（34.4%）、黄色ブドウ球菌（30.1%）、緑膿菌（28.7%）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（19.1%）、真菌（17.1%）が優勢であった。病因学的に重要な微生物の多くは従来の抗生物質に対する耐性を示し、特にメチシリン耐性ブドウ球菌の保有率は60%、緑膿菌の46%はゲンタマイシン耐性であった。

別の研究でも、感染症の病因構造に関する同様の結果が得られました。その結果、ICU患者のほとんど（72.9%）が治療または予防目的で抗生物質を処方されていることが確認されました。さらに、最も多く処方された薬剤は、アミノグリコシド系（37.2%）、カルバペネム系（31.4%）、グリコペプチド系（23.3%）、セファロスポリン系（18.0%）でした。これらの薬剤リストは、ICUにおける病原体の抗生物質耐性率の高さを間接的に裏付けています。1992年から1997年までの米国院内感染制御システムの結果を分析したところ、ICUでは尿路感染症（31%）、肺炎（27%）、一次性血管新生感染症（19%）の有病率が示されました。さらに、一次性血管新生感染症の87%は中心静脈カテーテル、肺炎の86%は機械的人工呼吸器、尿路感染症の95%は尿路カテーテルに関連していました。機械的人工呼吸器関連肺炎（MVAP）の主な原因菌は、腸内細菌科（64%）、緑膿菌（21%）、黄色ブドウ球菌（20%）でした。血管新生感染症の原因菌としては、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（36%）、腸球菌（16%）、黄色ブドウ球菌（13%）、真菌（12%）が挙げられました。尿路感染症では、真菌と腸内細菌科が優勢でした。

感染源の主な局在に基づいて、疾患の推定病因を判断することができ、これは当然のことながら、抗菌療法の経験的レジメンを選択するための信頼できるガイドラインとして役立ちます。

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感染症に対する抗菌療法の計画の原則

院内感染の治療における前述の困難（患者の状態の重篤度、多菌性であること、院内感染において抗菌剤に対する多剤耐性病原体が分離される可能性）を考慮すると、集中治療室における抗生物質の合理的な使用に関する以下の原則を強調する必要があります。

• 抗菌療法は、細菌検査の結果を待たずに、感染が検出されるとすぐに開始されます。
• 初期の経験的治療計画の選択は、病原体の可能性のあるスペクトルとその耐性（抗生物質耐性の地域モニタリングからのデータ）を考慮してプログラム可能である必要があります。
• 治療効果の初期評価は、発熱と中毒症状の軽減から48～72時間以内に実施されます。指定された期間内に効果が見られない場合は、治療計画が調整されます。
• 術後または人工呼吸器の使用中（感染の臨床兆候がない場合）に抗生物質を予防的に使用することは非合理的であり望ましくありません。
• 抗生物質は公式の指示に従って投与されます。主な投与経路は静脈内、筋肉内、経口です。その他の投与経路（動脈内、内リンパ、腹腔内、気管内など）は、従来の投与経路に比べて優れているという証拠はありません。

抗菌薬の選択は、疾患の病因と病原体の抗生物質に対する感受性に基づいて行うことができます（病因療法）。病原体が不明な場合は、経験的アプローチに基づいて薬剤が処方されます。後者の場合、抗生物質は、特定の地域で感染を引き起こす既知の微生物リストと、最も可能性の高い病原体の抗生物質耐性の主な傾向に関する知識に基づいて選択されます。臨床診療においては、医師は疾患の病因を特定する前に、経験的アプローチをとらざるを得ない場合が多いことは明らかです。

重症感染症では、最大限の初期経験的治療の原則、すなわち、特定の部位における潜在的病原体の最大数に作用する薬剤の処方に従う必要があります。特に、NPILV、腹膜炎、重症敗血症の治療においては、この原則を遵守することが重要です。初期治療が不十分な場合、死亡リスクが大幅に上昇することが証明されているためです（例えば、NPILVでは3倍）。

適切な経験的抗菌療法とは、次のことを意味します。

• 選択したモードを選択すると、すべての潜在的な病原体が影響を受けます。
• 抗菌薬を選択する際には、病原体の多剤耐性リスクが考慮される。
• 治療計画は、部門内での耐性株の選択を促進してはならない。

経験的かつ標的を絞った病因抗菌療法

集中治療室における院内感染症に対する合理的な抗菌療法の実施は、疾患の病因構造と病原体の抗生物質耐性に関する最新の知識なしには不可能です。実際には、微生物学的手法を用いて病原体を同定し、その抗生物質感受性を決定する必要があります。最適な抗菌薬の選択に関する議論は、上記の研究を行った後にのみ可能となります。

しかし、実際の医療においては状況はそれほど単純ではなく、最新の微生物学的手法を用いても、医師に迅速な回答を提供したり、病気の原因物質を特定したりできないことがよくあります。このような場合、特定の院内感染の最も可能性の高い原因物質、抗生物質の自然活性スペクトル、特定の地域および特定の病院における抗生物質に対する獲得耐性レベルに関する知識が役立ちます。この後者の条件は、獲得耐性レベルが最も高い集中治療室における院内感染に対する抗菌療法を計画する際に最も重要です。微生物学的検査室の設備が不十分であることと、抗生物質感受性を評価するための研究の標準化レベルが低いため、医療機関における疫学的状況を正確に把握し、治療に関するバランスの取れた推奨事項を作成することができません。

感染症の病因は、抗菌療法の戦略と戦術を決定する主な要因です。細菌感染症の迅速な診断や病原体の抗生物質感受性の評価が不可能なため、集中治療における抗菌療法の処方は通常、経験的に行われます。

集中治療室における病原体は極めて多様ですが、その病因において主要な役割を果たす細菌種はごくわずかです。抗菌薬に対する自然感受性と耐性機構の共通性に基づき、これらの細菌種は以下の4つのグループに分類できます。

1. S. aureusおよび分類学的に異質な凝固酵素陰性ブドウ球菌のサブグループ、
2. エンテロコッカス属（主にE. faecalis）
3. 腸内細菌科の代表種、
4. 緑膿菌。

上記の病原体は、尿路感染症、呼吸器感染症、腹腔内感染症、手術部位感染症、そして血管新生感染症の80%以上の原因となっています。様々な部位の感染症には、それぞれ特有の病因が見られます。例えば、血管新生感染症はブドウ球菌、尿路感染症はグラム陰性微生物によって引き起こされる場合が最も多く、腸球菌は呼吸器にはほとんど影響を与えません。最も病因の多様性が高いのは、腹腔内感染症と創傷感染症です。

提示されたデータは、経験的抗菌療法を選択するための最初のガイドラインとして役立ちます。感染部位の塗抹標本の顕微鏡検査は、非常に簡便で、場合によっては極めて有用な検査です。しかし残念ながら、グラム陽性菌またはグラム陰性菌の蔓延に関する情報は抗菌療法の選択において極めて重要であるにもかかわらず、ほとんどの施設ではこのような簡便な方法がほとんど考慮されていません。

病理学的材料とその一次培養を採取してから24時間後には、さらに重要な情報が得られます。確立された検査室と診療所との連携があれば、医師は「ブドウ球菌、腸球菌、腸内細菌、あるいは緑膿菌が感染過程に関与しているのか？」という疑問に対する答えを得ることができます。記載されている微生物群の自然感受性スペクトルと、特定の施設における耐性拡大の特徴を知ることで、抗菌療法を調整し、高い確率でその適切性を確保することが可能になります。

抗菌療法の最も正確な修正は、病原体の特定と抗生物質感受性の評価の最終結果を受け取った後に可能になります。

以下は、集中治療室における主な感染性病原体の自然感受性の範囲と、病因が既知の疾患の治療に選択される薬剤に関するデータです。

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病因が既知の感染症の治療における抗生物質の選択

このセクションでは、重症感染症および院内感染症の治療に選択される薬剤に焦点を当てています。市中感染型および軽症型の治療には、他の抗菌薬も使用できます。

化膿レンサ球菌

選択すべき薬剤はベンジルペニシリンです。アミノペニシリンも同様に有効であり、他のβ-ラクタム系薬剤には利点がありません。β-ラクタム系薬剤に対する獲得耐性は報告されていません。

代替薬：マクロライドおよびリンコサミド（β-ラクタムに対するアレルギーに適応）。

獲得耐性の蔓延率は地理的地域によって異なります。

肺炎球菌

選択される薬剤は、ベンジルペニシリン（非経口）、アモキシシリン（経口）、およびその他のβ-ラクタムです。

獲得耐性の有病率は地域によって異なります。ペニシリン耐性肺炎球菌による肺炎にはベンジルペニシリンとアモキシシリンが有効ですが、髄膜炎には効果がない場合があります。

代替薬：第3～4世代セファロスポリン（セフォタキシム、セフトリアキソン、セフェピム）、カルバペネム（髄膜炎治療薬：メロペネム）、抗肺炎球菌性フルオロキノロン薬。ペニシリン耐性肺炎球菌による髄膜炎には、グリコペプチド系薬剤が使用可能である。

ストレプトコッカス・アガラクティエ

選択する薬剤はベンジルペニシリン、アンピシリンですが、アミノグリコシド（ゲンタマイシン）との併用が推奨されます。耐性獲得はまれな現象です。

代替薬：第三世代セファロスポリン、カルバペネム。

ビリダンス連鎖球菌

選択する薬剤はベンジルペニシリンとアンピシリンです。心内膜炎および重症全身感染症の場合は、アミノグリコシド系薬剤（ゲンタマイシン）との併用療法が用いられます。耐性獲得はまれな現象です。

代替薬としては、第三世代セファロスポリン、カルバペネムなどが挙げられます。β-ラクタム系抗生物質にアレルギーがある場合は、グリコペプチド系抗生物質が使用できます。

エンテロコッカス・フェカリス

選択される薬剤は、心内膜炎および重度の全身性感染症の場合はベンジルペニシリンまたはアンピシリンとゲンタマイシンまたはストレプトマイシンの併用、尿路感染症の場合はアンピシリン、ニトロフランまたはフルオロキノロンです。

ペニシリン、特にアミノグリコシドに対して耐性を獲得することがしばしばあります。

代替薬：グリコペプチド（アミノグリコシドとの併用が推奨されます）、オキサゾリジノン。

ロシアで記載されている株の間で糖ペプチドに対する耐性を獲得することはまれである。

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エンテロコッカス・フェシウム

選択すべき薬剤はグリコペプチド（できればアミノグリコシドとの併用）ですが、治療が失敗する可能性もあります。

ロシアで記載されている株の間で糖ペプチドに対する耐性を獲得することはまれである。

代替薬オキサゾリジノン

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メチシリン感受性ブドウ球菌

選択される薬剤は、オキサシリン、保護アミノペニシリン、および第一世代セファロスポリンです。

オキサシリンに過敏症の場合の耐性獲得、上記β-ラクタムに対する同時耐性は不明です。

代替薬としては、グラム陽性微生物に対する活性が高まったフルオロキノロン系薬剤（レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン）、オキサゾリジノン系薬剤があります。重症感染症やβ-ラクタム系薬剤に対する即時型アレルギーにはグリコペプチド系薬剤を使用できますが、その効果は低くなります。

メチシリン耐性ブドウ球菌

選択すべき薬剤は糖ペプチドです。獲得耐性：単一耐性株が特定されています。

代替薬としてはオキサゾリジノン系薬剤があります。フルオロキノロン系薬剤、フシジン酸、リファンピシン、コトリモキサゾール、ホスホマイシンも有効な場合があります。しかし、これらの治療レジメンは明確に定義されていません。

ジフテリア菌

選択すべき薬剤はマクロライド系薬剤とリンコサミド系薬剤です。獲得耐性の有病率は十分に研究されていません。

代替薬: ベンジルペニシリン、リファンピシン、テトラサイクリン。

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コリネバクテリウム・ジェイケイウム

選択する薬剤は糖ペプチドです。獲得耐性の有病率は十分に研究されていません。

代替薬は特定されていません。

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リステリア・モノサイトゲネス

選択すべき薬剤はアンピシリンであり、ゲンタマイシンとの併用が望ましい。セファロスポリンは無効である。獲得耐性の有病率は十分に研究されていない。

代替薬としてコトリモキサゾールが挙げられます。マクロライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコールに対するin vitro感受性の臨床的意義は明らかにされていません。

炭疽菌

選択される薬剤はベンジルペニシリンとアンピシリンです。セファロスポリンはあまり効果がありません。

獲得耐性: 耐性株に関する個別の報告が発表されています。

代替薬: フルオロキノロン、テトラサイクリン、マクロライド、クロラムフェニコール。

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セレウス菌

選択すべき薬剤はクリンダマイシンとバンコマイシンです。獲得耐性については十分に研究されていません。代替薬としてゲンタマイシンとシプロフロキサシンがあります。

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ノカルジア・アステロイデス

選択すべき薬剤はコトリモキサゾールです。獲得耐性については十分に研究されていません。

代替薬: イミペネム + グリコペプチド、アミカシン + セファロスポリン、ミノサイクリン (これらの使用は十分に正当化されていません)。

髄膜炎菌

選択すべき薬剤はベンジルペニシリンです。獲得耐性：耐性株に関する報告が散発的に発表されています。

代替薬：第三世代セファロスポリン、クロラムフェニコール。

ヘモフィルス属

選択する薬剤はアミノペニシリンです。獲得耐性：一部の地域では、β-ラクタマーゼを産生する耐性株が一般的です（ロシアではその割合は5～6%未満です）。

代替薬：第三世代セファロスポリン、クロラムフェニコール。局所感染の場合：第二世代セファロスポリン、保護ペニシリン、フルオロキノロン。

レジオネラ属菌

選択すべき薬剤はエリスロマイシン、アジスロマイシン、またはクラリスロマイシン（リファンピシンとの併用が望ましい）です。獲得耐性は認められません。代替薬としては、フルオロキノロン系薬剤、ドキシサイクリン、コトリモキサゾール系薬剤があります。

コレラ菌

選択すべき薬剤はフルオロキノロン系薬剤です。獲得耐性は散発的な症例で報告されています。

代替薬：ドキシサイクリン、コトリモキサゾール。

腸内細菌科

腸内細菌科微生物による重症感染症の治療には、β-ラクタム系抗生物質が第一選択薬となります。しかし、個々の菌種の感受性に応じて、異なる薬剤を使用する必要があります。アミノグリコシド系薬剤やフルオロキノロン系薬剤の使用も妥当です。特定の薬剤の選択は、感染部位と重症度、耐性の広がりに関するデータに基づいて行われます。

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大腸菌、プロテウス ミラビリス

選択する薬剤は、保護アミノペニシリン、第II～III世代セファロスポリンです。獲得耐性が広く蔓延しています。

代替薬 - フルオロキノロン系、アミノグリコシド系、第4世代セファロスポリン系、セフォペラゾン＋スルバクタム、カルバペネム系（これらの様々な組み合わせ）。いずれの代替薬も耐性が生じる可能性があります。しかし、アミカシンとカルバペネム系に対する耐性は最も起こりにくいです（これらの薬剤に対する耐性は極めてまれな現象です）。

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クレブシエラ属、プロテウス・ブルガリス、シトロバクター・ディベルサス

選択する薬剤は、保護アミノペニシリン、第II～III世代セファロスポリンです。獲得耐性が広く蔓延しています。

代替薬: フルオロキノロン、アミノグリコシド、セフォペラゾン + スルバクタム、第 4 世代セファロスポリン、カルバペネム (これらのさまざまな組み合わせ)。

あらゆる代替薬に対して耐性が生じる可能性があります。しかし、アミカシンとカルバペネムに対する耐性は最も可能性が低いです（これらの薬剤に対する耐性は極めてまれな現象です）。

エンテロバクター属、シトロバクター・フロインディ、セラチア属、モルガネラ・モルガニ、プロビデンシア・スチュアルティ、プロビデンシア・レットゲリ

選択すべき薬剤は第III～IV世代のセファロスポリンです。獲得耐性が広く蔓延しています。

代替薬: フルオロキノロン、アミノグリコシド、セフォペラゾン + スルバクタム、第 4 世代セファロスポリン、カルバペネム (これらのさまざまな組み合わせ)。

あらゆる代替薬に対して耐性が生じる可能性があります。しかし、アミカシンとカルバペネムに対して耐性が生じる可能性は最も低いです（耐性株の報告は散発的です）。

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赤痢菌属

選択する薬剤はフルオロキノロン系薬剤です。耐性獲得はまれです。

代替薬: コトリモキサゾール、アンピシリン、チフス菌を含むサルモネラ属菌 (全身感染症)。

選択薬：フルオロキノロン、第三世代セファロスポリン（セフォタキシム、セフトリアキソン）。獲得耐性はまれである。

代替薬: クロラムフェニコール、コトリモキサゾール、アンピシリン。

緑膿菌

選択薬：セフタジジム＋アミノグリコシド系薬剤。獲得耐性が広く蔓延している。

代替薬: 保護抗緑膿菌ペニシリン（アミノグリコシドとの併用のみ）、シプロフロキサシン、第 4 世代セファロスポリン、カルバペネム、ポリミキシン B。

あらゆる代替薬に対する耐性が生じる可能性があります。

ブルクホルデリア・セパシア

選択すべき薬剤は、カルバペネム、シプロフロキサシン、セフタジジム、セフォペラゾン、ウレイドペニシリン（保護基を含む）、コトリモキサゾール、クロラムフェニコールです。しかし、治療レジメンは十分に実証されていません。

獲得耐性はごく一般的な現象です。嚢胞性線維症では、上記の薬剤すべてに耐性を示す菌株が特に多く見られます。

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ステノトロフォモナス・マルトフィリア

選択すべき薬剤はコトリモキサゾールです。耐性獲得は比較的まれな現象です。

代替薬としては、チカルシリン＋クラブラン酸、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クロラムフェニコールなどが挙げられます。これらの薬剤は十分な効果を有する可能性がありますが、その使用レジメンは十分に実証されていません。

代替薬に耐性のある菌株は非常に一般的です。

アシネトバクター属

選択すべき薬剤 菌株の感受性は極めて多様であるため、経験的治療レジメンの妥当性を判断することは困難です。最も一般的に推奨される併用療法は、カルバペネム系またはセフタジジム系とアミノグリコシド系（主にアミカシンと併用）、およびフルオロキノロン系とアミノグリコシド系です。アンピシリンまたはセフォペラゾンとスルバクタム（スルバクタム自体の抗菌作用のため）の併用も効果的である可能性があります。

使用されるすべての薬剤に対する耐性が獲得され、広まっています。

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クロストリジウム・ペトリフリンゲンス

選択すべき薬剤はベンジルペニシリンであり、クリンダマイシンとの併用も考えられます。獲得耐性については十分な研究が行われていません。

代替薬はほとんどすべてβ-ラクタム、クロラムフェニコール、メトロニダゾールです。

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クロストリジウム・ディフィシル

選択すべき薬はメトロニダゾールです。耐性獲得は報告されていません。代替薬としてバンコマイシンがあります。

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放線菌イスラエルおよびその他の嫌気性放線菌

選択すべき薬剤はベンジルペニシリンとアミノペニシリンです。耐性獲得は報告されていません。代替薬としては、第三世代セファロスポリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリンがあります。

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ペプトストレプトコッカス

選択するべき薬剤はベンジルペニシリンです。獲得耐性は広範囲に及んでいません。

代替薬: 他のβ-ラクタム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン。

バクテロイデス・フラギリス

選択するべき薬剤はメトロニダゾールです。耐性獲得は極めてまれな現象です。

代替薬: クリンダマイシン、カルバペネム、セフォキシチン、保護ペニシリン。

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ブドウ球菌属

現在までに34種のブドウ球菌が報告されています。これらは多数の様々な毒性因子を産生する能力を有しており、その最も包括的な「セット」はS. aureus株に認められます。病理学的材料（対応する臨床像を含む）から細菌を分離すれば、ほぼ確実にその病因学的意義が明らかになります。

実際には、「コアグラーゼ陰性」グループに分類される他のブドウ球菌の正確な種同定は多くの場合不要です。このような情報は、疫学的モニタリングだけでなく、重症感染症の症例においても重要です。人体の非滅菌部位からコアグラーゼ陰性ブドウ球菌が分離される場合、通常は定着または病原体による汚染が示唆されます。汚染の排除という問題は、このような微生物を滅菌環境（血液、脳脊髄液）から分離する場合にも発生します。

ブドウ球菌属の自然感受性と獲得耐性のスペクトル。ブドウ球菌は、ほとんどの抗菌薬（β-ラクタム系、アミノグリコシド系、フルオロキノロン系、マクロライド系、リンコサミド系、テトラサイクリン系、グリコペプチド系、コトリモキサゾール系、クロラムフェニコール系、フシジン酸系、リファンピシン系）に対して高い自然感受性を示すという特徴があります。しかし、このように幅広い抗生物質から選択できるにもかかわらず、微生物の抗生物質耐性の発達により、ブドウ球菌感染症の治療が深刻な問題となる場合があります。

β-ラクタム系抗生物質

抗菌薬の中で、ペニシリンはブドウ球菌に対して最も高い活性を示しますが、細菌が広くβ-ラクタマーゼを産生する能力があるため、天然および半合成ペニシリンは臨床的意義を完全に失っています。微生物学的活性のレベルには多少の違いはあるものの、オキサシリン、保護ペニシリン、第1世代から第4世代のセファロスポリン（セフタジジムとセフォペラゾンを除く）、およびカルバペネムは、ほぼ同等の有効性を示します。特定の薬剤の選択は、使いやすさ、コスト、および混合感染プロセス（グラム陰性菌の関与）の可能性に依存します。

しかし、β-ラクタム系抗生物質の使用は、ブドウ球菌が別の耐性機構、すなわちペニシリン結合タンパク質を持たない場合にのみ可能です。そのような耐性機構の指標となるのがオキサシリン耐性です。歴史的には、メチシリンが長らく医療現場から事実上排除されてきたにもかかわらず、このような耐性機構を持つ黄色ブドウ球菌はメチシリン耐性（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 - MRSA）と呼ばれてきました。

オキサシリン耐性が検出された場合、β-ラクタムによるブドウ球菌感染症の治療は中止されます。

例外はセファロスポリン系抗生物質セフトビプロールです。これはブドウ球菌のペニシリン結合タンパク質の活性を抑制する作用があります。

MRSA の重要な特徴は、他のグループの抗菌薬（マクロライド、リンコサミド、アミノグリコシド、テトラサイクリン、フルオロキノロン）に対する関連する耐性の頻度が高いことです。

MRSAは長らく、院内病原体としてのみ考えられてきました（ロシアの多くの集中治療室では、MRSAの有病率が60%を超えています）。しかし、近年、状況は悪化しています。MRSAは、市中感染性の重篤な皮膚・軟部組織感染症、そして破壊性肺炎を引き起こす微生物が増加しています。

グリコペプチド系抗生物質（バンコマイシン、テイコプラニン、そして開発段階の異なる他の薬剤）は、MRSA感染症の治療における第一選択薬と考えられています。しかしながら、現在利用可能なグリコペプチド系抗生物質（バンコマイシンおよびテイコプラニン）は、ブドウ球菌に対しては静菌作用しか示しません（β-ラクタム系抗生物質と比較すると大きな欠点です）。グリコペプチド系抗生物質がメチシリン感受性ブドウ球菌感染症の治療に様々な理由で処方された症例では、その臨床効果はβ-ラクタム系抗生物質よりも低いことが示されました。これらの事実から、このグループの抗生物質はブドウ球菌感染症の治療には最適ではないと考えられます。

MRSAにおけるグリコペプチド耐性は長らく検出されていませんでしたが、20世紀90年代後半以降、グリコペプチドに対する感受性が低下した株に関する報告が発表されています。耐性のメカニズムは完全には解明されていません。これらの株の検出方法の難しさから、その蔓延頻度を推定することは困難ですが、これらの株が引き起こす感染症において、バンコマイシンの有効性が大幅に低下することは明らかです。また、バンコマイシンに対する高度な耐性（腸球菌からの耐性遺伝子の伝播）を持つMRSAの分離に関する報告も散発的に存在します。

オキサゾリジノン

このグループに属する唯一の薬剤はリネゾリドです。リネゾリドは高い活性を有し、他の抗生物質に対する耐性に関わらず、全てのブドウ球菌に有効です。MRSAによる感染症の治療において、グリコペプチド系薬剤の重要な代替薬と考えられています。リネゾリドは、グリコペプチド系薬剤に対する感受性が低下したブドウ球菌株による感染症の治療において、第一選択薬となる可能性があります。

フルオロキノロン

このグループの薬剤は、ブドウ球菌に対する活性が異なります。シプロフロキサシンとオフロキサシンは比較的低いものの臨床的に有意な活性を示しますが、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、その他のニューフルオロキノロン系薬剤はより活性が高くなります。レボフロキサシンのブドウ球菌感染症に対する臨床的および細菌学的有効性は十分に証明されています。しかしながら、前述のように、MRSAはしばしばこれらの薬剤に対する耐性を示します。

他のグループの薬物

フシジン酸、コトリモキサゾール、リファンピシンもブドウ球菌に有効です。しかし、これらを評価するための詳細な臨床試験は実施されていません。これらの薬剤はすべて耐性がかなり急速に発現するため、併用療法（例えば、コトリモキサゾールとリファンピシン）が推奨されます。このような併用療法は、MRSAによる軽度の感染症の治療において特に有望です。

上記の事実を考慮すると、各特定部門におけるブドウ球菌感染症の経験的治療戦略を開発する際には、MRSA の拡散頻度に関するデータを考慮する必要があることは明らかです。

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エンテロコッカス属

腸球菌は 1984 年に連鎖球菌とは別の属に分類されました。腸球菌属には 10 種以上が存在し、そのほとんどはヒトに疾患を引き起こすことはほとんどありません。臨床分離株のうち、80～90% が E. faecalis、5～10% が E. faecium であり、その他の種は限定的な役割を果たしています。集中治療室 (ICU) の診療では、カテーテルに関連することが多い腸球菌による血管新生感染症が最も重要です。創傷感染症では、腸球菌は通常は微生物群集の一部であり、独立した重要な役割を果たすことはありません。腹腔内感染症の発症における腸球菌の役割は正確には確立されていませんが、特異的な抗腸球菌療法では治療結果が改善されません。腸球菌による尿路感染症は通常、カテーテルに関連しており、カテーテルの除去後または狭域スペクトルの薬剤の使用により自然に解消されます。

腸球菌属の自然感受性と獲得耐性のスペクトル。既知の薬剤のうち、β-ラクタム系、グリコペプチド系、リファンピシン、マクロライド系、クロラムフェニコール、テトラサイクリン系（ドキシサイクリン）、ニトロフラントイン、フルオロキノロン系には抗腸球菌活性があります。しかし、リファンピシン、マクロライド系、クロラムフェニコールの感染症治療における臨床的意義は未だ確立されていません。テトラサイクリン系、ニトロフラントイン、フルオロキノロン系は、腸球菌性尿路感染症の治療にのみ使用されます。

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SS-ラクタム系抗生物質

これらのうち、ベンジルペニシリン、アミノペニシリン、ウレイドペニシリン（ピペラシリンが最も多くの経験が蓄積されている）、およびカルバペネム系薬剤は抗腸球菌活性を有します。すべてのセファロスポリン系薬剤は抗腸球菌活性を有しません。2つの主要な腸球菌の種類におけるβ-ラクタム系薬剤に対する自然感受性が異なることに注意することが重要です。E. faecalisは通常感受性を示しますが、E. faeciumは耐性です。ウレイドペニシリン系薬剤もカルバペネム系薬剤もアンピシリン系薬剤に優る利点はありません。このグループの薬剤は腸球菌に対して静菌作用のみを示すため、殺菌効果を得るにはアミノグリコシド系薬剤と併用する必要があります。

糖ペプチド

グリコペプチド系抗生物質（バンコマイシンおよびテイコプラニン）は、β-ラクタム系抗生物質に耐性を示す菌株による腸球菌感染症の治療において、従来から第一選択薬と考えられてきました。しかし、β-ラクタム系抗生物質と同様に、グリコペプチド系抗生物質は腸球菌に対して静菌作用しか示しません。殺菌作用を得るには、グリコペプチド系抗生物質をアミノグリコシド系抗生物質と併用する必要があります。

腸球菌における糖ペプチドへの耐性は、前世紀の 1980 年代半ばに注目され始め、近年ではロシアでも同様の菌株が出現しています。

オキサゾリジノン

リネゾリドは、ロシアでバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）による感染症の治療に使用できる唯一の薬剤です。

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腸内細菌科

腸内細菌科には、30以上の属と数百種の微生物が含まれます。臨床的に特に重要な細菌は、エシェリヒア属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、シトロバクター属、セラチア属、プロテウス属、プロビデンシア属、モルガネラ属です。これらの微生物の病因学的意義を裏付ける証拠は数多く存在します。人体の非滅菌部位から分離された個々の症例においては、その意義を極めて真剣に評価する必要があります。

腸内細菌の抗生物質感受性スペクトルと獲得耐性。この科に属する個々の細菌の抗生物質に対する自然感受性はそれぞれ異なります。しかし、治療の基本はβ-ラクタム系、フルオロキノロン系、およびアミノグリコシド系です。

SS-ラクタム

腸内細菌は、自然感受性の範囲に応じていくつかのグループに分けられます。

• 大腸菌（Escherichia coli）とプロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）は、天然および半合成ペニシリナーゼ安定性ペニシリンを除くすべてのβ-ラクタム系抗生物質に耐性を示します。しかしながら、集中治療室では、半合成ペニシリン（アミノペニシリン、カルボキシペニシリン、ウレイドペニシリン）および第一世代セファロスポリンは、耐性菌が広く蔓延しているため、ほとんど使用されません。したがって、感染の重症度と性質（院内感染または市中感染）に応じて、当該群の微生物による感染症の経験的治療では、阻害薬保護ペニシリンまたは第二～第四世代セファロスポリンが第一選択薬となります。
• クレブシエラ属、プロテウス・ブルガリス、シトロバクター・ディバーサスは、自然感受性スペクトルがより狭く、第II～IV世代セファロスポリン、阻害剤保護ペニシリン、およびカルバペネム系薬剤に限定されます。
• エンテロバクター属、シトロバクター・フロインディ、セラチア属、モルガネラ・モルガニ、プロビデンシア・スチュアルティは、典型的な院内病原菌であり、β-ラクタム系抗生物質による治療が最も困難なグループの一つです。これらの菌の自然感受性は、第3～4世代セファロスポリン、カルバペネム、そしてチカルシリン＋クラブラン酸やピペラシリン＋タゾバクタムなどの薬剤に限られています。

集中治療室における腸内細菌感染症の治療の基本は、第3世代および第4世代セファロスポリンです。カルバペネム、保護ペニシリン、セファロスポリン（セフォペラゾン＋スルバクタム）は長らく予備薬と考えられてきましたが、現在ではこのアプローチを見直す必要があります。ロシアでは、すべてのセファロスポリンを破壊する基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ（EBLS）という耐性機構が極めて蔓延しているため、集中治療室における感染症治療におけるこれらの薬剤の有効性は著しく低下しています。

カルバペネム系抗生物質（イミペネム、メロペネム、エルタペネム）はBERS産生腸内細菌感染症に最も効果的ですが、セフォペラゾン＋スルバクタムはそれほど効果的ではありません。現在、ESBL合成能は主に院内感染の病原体において広く認められています。さらに、特別な微生物学的検査を実施しない限り、特定の施設や診療科におけるESBLの蔓延状況を予測することは不可能です。

ESBL 産生菌による感染症の経験的治療戦略の基礎は、特定の施設における ESBL 産生菌の蔓延状況に関する知識と、市中感染病理と院内感染病理の明確な区別です。

• 市中感染の場合、たとえ極めて重篤な感染症であっても、第 3 世代および第 4 世代のセファロスポリンは非常に効果的である可能性が高いでしょう。
• 院内感染の場合、施設内の ESBL の頻度が低い場合、また長期入院、以前の抗菌療法、併存疾患などのリスク要因がない患者の場合、セファロスポリンの使用は可能です。
• ESBL の発生率が高い環境での院内感染の場合、特に上記のリスク要因を持つ患者の場合、選択する薬剤はカルバペネムまたはセフォペラゾン + スルバクタムです。

他のグループの薬物

アミノグリコシドとフルオロキノロンは、集中治療室での感染症の治療効果においてβ-ラクタムに比べて著しく劣ります。

まず第一に、アミノグリコシド系薬剤を単剤療法として使用することは不適切であることに留意すべきです。さらに、β-ラクタム系薬剤との併用の必要性を裏付けるデータは現時点では存在しません。このような併用療法の有効性は、β-ラクタム系薬剤の単剤療法よりも高くないからです。

集中治療室における腸内細菌感染症のフルオロキノロン単独療法は十分に可能ですが、β-ラクタム系薬剤ほどその使用は正当化されません。「新規」フルオロキノロン系薬剤（レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン）は、腸内細菌に対する抗菌活性と有効性において、このグループの従来の薬剤（シプロフロキサシンおよびオフロキサシン）を凌駕するものではないことに留意する必要があります。すべてのフルオロキノロン系薬剤に対して、ほぼ完全な交差耐性が観察されています。フルオロキノロン系薬剤はβ-ラクタム系薬剤と併用されることが非常に多いですが、このような併用の正当性も不十分です。フルオロキノロン系薬剤の使用における大きな制約は、β-ラクタム系薬剤との関連耐性頻度が非常に高いことです。ESBL産生腸内細菌株の最大50～70%がフルオロキノロン系薬剤にも耐性を示します。

緑膿菌

緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）は、シュードモナス属に属します。Burkholderia属、Comamonasu属など、他の属とともに、シュードモナス科（Pseudomonadaceae）に属します。この分類群に属する細菌は、自由生活性で、培養条件をあまり要求しない好気性グラム陰性桿菌です。これらはいわゆる非発酵細菌（グルコースを発酵できない細菌）に分類されます。腸内細菌科（E. coliなど）は「発酵性」微生物に分類されます。Pseudomonadaceaeは酸化代謝を特徴とします。

抗生物質感受性スペクトル

一部のβ-ラクタム、アミノグリコシド、フルオロキノロン、およびポリミキシン B には、臨床的に重要な抗緑膿菌活性があります。

SS-ラクタム

カルバペネム系抗生物質は緑膿菌（P. aeruginosa）に対して最も高い活性を示します（メロペネムはin vitro試験においてイミペネムよりもやや活性が高い一方、エルタペネムは不活性です）。次に活性が低い順に、第4世代セファロスポリン（セフェピム）、アズトレオナム、第3世代セファロスポリン（セフタジジム、セフォペラゾン）、ウレイドペニシリン（主にピペラシリン）、チカルシリン、カルベニシリンです。一般的なセファロスポリン（セフォタキシムおよびセフトリアキソン）は、抗緑膿菌活性がほとんどないことを強調しておきます。

β-ラクタム系薬剤に対する獲得耐性は、緑膿菌（P. aeruginosa）において非常によく見られる現象です。その主なメカニズムは、自身の染色体β-ラクタマーゼの過剰産生、細菌細胞の内部環境から抗生物質を確実に除去する方法の発達、そしてポリンタンパク質の完全または部分的な喪失による外部構造の透過性の低下です。様々なグループの獲得β-ラクタマーゼ（最も多く見られるのはOXAグループ）も、緑膿菌（P. aeruginosa）においてよく見られます。

耐性機構の多様性は、表現型の多様性に大きく影響します。現在、ICUで循環している菌株の大部分はカルベニシリンとピペラシリンに耐性を示しており、これらの薬剤の効果はほぼ完全に失われています。しかし、緑膿菌はピペラシリンとタゾバクタムの併用に対して感受性を維持する場合がかなり多く見られます。

セフタジジムとセフェピムは現在、主要な抗緑膿菌薬と考えられています。これらの薬剤の間には不完全な交差耐性が認められます。適応となる抗生物質の一方には耐性を示すものの、もう一方には感受性を示す菌株が存在します。緑膿菌の中では、カルバペネム系薬剤への耐性は最も少なく、イミペネムとメロペネムの間には完全な交差耐性は認められません。微生物がカルバペネム系薬剤に感受性を示さない場合でも、セフタジジムまたはセフェピムの使用が有効な場合があります。このような状況では、緑膿菌感染症に対する経験的治療の計画は、特定の施設における微生物の抗生物質耐性特性に関する地域データに基づいてのみ可能です。

しかし、抗菌療法全体にとって最大の脅威は、比較的最近出現したシュードモナス菌のメタロβ-ラクタマーゼ合成能力（ロシアではこの菌株が極めて一般的）です。これらの酵素の特徴は、カルバペネムを含むほぼすべてのβ-ラクタムを加水分解できることです。このような場合、アズトレオナムは活性を維持することがあります。

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アミノグリコシド

ロシアで入手可能なすべてのアミノグリコシド（ゲンタマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、アミカシン）は、緑膿菌（P. aeruginosa）に対してほぼ同等の活性を示します。アミカシンのMIC（マイクロ波到達時間）は、このグループの他の代表的な薬剤よりもわずかに高いですが、投与量とそれに応じて血清中濃度も高くなります。ロシアで一般的な緑膿菌株は、ゲンタマイシンとトブラマイシンに耐性を示すことが最も多く、アミカシンに耐性を示すことはまれです。アミノグリコシドに対する交差耐性のパターンは非常に複雑で、実際にはほぼあらゆる変異体に遭遇する可能性があります。微生物の3種類のアミノグリコシドに対する感受性に関するデータがあっても、4種類目に対する感受性を完全に確実に予測することは不可能です。

アミノグリコシド系薬剤は、緑膿菌感染症の単剤療法としては用いられません。しかしながら、腸内細菌感染症とは異なり、緑膿菌感染症では、β-ラクタム系薬剤とアミノグリコシド系薬剤の併用療法が広く用いられており、その妥当性は十分に証明されています（特に好中球減少症を背景とする場合）。

フルオロキノロン

市販されているすべてのフルオロキノロン系抗菌薬の中で、シプロフロキサシンは緑膿菌（P. aeruginosa）に対する活性が最も高い。しかし、薬理学的計算によると、信頼性の高い臨床効果を得るには、1日用量を2.0g以上とする必要があることが示されており、これは許容値を超えている。

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多重耐性

抗菌療法において極めて困難な問題は、いわゆる汎耐性緑膿菌株です。これらの株は、すべてのβ-ラクタム系、アミノグリコシド系、およびフルオロキノロン系に耐性を示します。このような株は、原則としてポリミキシンBに対してのみ感受性を維持します。このような微生物による感染症の治療における可能なアプローチの一つとして、感受性を定量的に評価し、最も低いMIC値を示す2種類以上の抗生物質の組み合わせを選択することが挙げられますが、臨床におけるこのアプローチの有効性は十分に研究されていません。

抗菌療法の期間

抗菌療法は、患者の状態が安定し、感染症の主要症状が消失するまで継続されます。細菌感染症の特徴的な徴候がないため、治療終了の絶対的な基準を設定することは困難です。通常、抗菌療法の中止は、患者の状態の変化を総合的に評価した上で個別に決定されます。しかしながら、抗菌療法の適切性に関する一般的な基準は以下のとおりです。

• 主な感染源から侵襲的な方法で採取された材料中の微生物の消失または数の減少、
• 血液培養結果が陰性の場合、
• 全身性炎症反応および感染誘発性臓器機能障害の兆候がない、
• 感染の主な症状のポジティブなダイナミクス、
• 体温の持続的な正常化（日中の最高体温 < 37.5 °C）。

細菌感染の兆候（発熱または白血球増多）が1つでも持続しているだけでは、抗菌療法を継続する絶対的な適応とはみなされません。研究によると、人工呼吸器を装着した集中治療室にいる患者の場合、適切な抗菌療法を行っても、体温の正常化、白血球増多の消失、気管粘膜の殺菌は期待できないことが示されています。悪寒や末梢血の変化を伴わない単独の微熱性体温（日中の最高体温 < 37.9 °C）は、感染後無力症または手術、多発外傷後の非細菌性炎症の兆候である可能性があり、抗菌療法の継続は不要です。白血球数の左方シフトやその他の細菌感染の兆候を伴わない中等度の白血球増多（9-12x10 ⁹ / l）の持続も同様に評価されます。

様々な部位の院内感染症に対する抗菌療法の期間は通常5～10日間です。治療合併症の発生、耐性菌選択のリスク、重複感染の発生などを考慮すると、これより長い期間は望ましくありません。適切な抗菌療法を5～7日以内に実施しても安定した臨床反応および検査結果が認められない場合は、合併症や他の部位の感染源を探索するために、追加検査（超音波検査、CT検査など）が必要です。

薬剤濃度が治療効果を発揮することが困難な臓器や組織の感染症では、より長期間の抗菌療法が必要となります。そのため、病原体の持続や再発のリスクが高くなります。このような感染症には、主に骨髄炎、感染性心内膜炎、二次性化膿性髄膜炎が含まれます。さらに、黄色ブドウ球菌（S. aureus）による感染症では、通常、より長期間（2～3週間）の抗菌療法が推奨されます。