鉄の過剰蓄積と肝障害

肝細胞の線維化と損傷は、鉄含有量と直接関連しています。損傷の性質は、遺伝性ヘモクロマトーシスや頻繁な輸血など、鉄蓄積の原因に左右されません。線維化は、鉄沈着が優勢な門脈周囲領域で最も顕著です。ラットに鉄カルボニルを投与すると、慢性肝障害と線維化が引き起こされます。

鉄の貯蔵量が少ない場合は、フェリチンとして蓄えられます。細胞内に鉄が過剰に流入すると、ヘモジデリンとして沈着します。

瀉血やキレート剤の投与による鉄の除去は、患者の状態や肝機能の生化学的指標の改善、肝線維症の軽減または予防につながります。

鉄が肝臓に悪影響を及ぼすメカニズムはいくつか考えられます。鉄の影響下では、細胞小器官膜の脂質過酸化が増加し、リソソーム、ミトコンドリア、ミクロソームの機能障害、ミトコンドリアシトクロムC酸化酵素の活性低下を引き起こします。リソソーム膜の安定性は、加水分解酵素が細胞質へ放出されることで破壊されます。動物実験では、鉄過剰が肝星細胞（脂肪細胞）の活性化とI型コラーゲンの合成増加につながることが示されています。現在、星細胞の活性化メカニズムが研究されています。動物に抗酸化物質を投与することで、鉄過剰であっても肝線維症を予防できます。

鉄蓄積の増加に関連するその他の疾患

トランスフェリン欠乏症

鉄過剰蓄積を伴う小児において、この鉄結合タンパク質が欠損していた症例を報告する。血液学的変化は重度の鉄欠乏症に一致していたが、組織には過剰な鉄が含まれていた。両親はヘテロ接合体であり、小児はホモ接合体であった。

がんによる鉄過剰症

異常なフェリチンを生成する原発性気管支がんは、肝臓と脾臓に過剰な鉄沈着を引き起こす可能性があると考えられています。

晩発性皮膚ポルフィリン症

後期皮膚ポルフィリン症における肝臓中の鉄含有量増加の原因は、ヘモクロマトーシス遺伝子のヘテロ接合性との組み合わせであると考えられています。

赤血球系鉄沈着症

鉄沈着症は、極めて高い赤血球産生レベルと併発します。骨髄過形成は、何らかの理由で腸粘膜による過剰な鉄吸収につながる可能性があり、十分な鉄貯蔵量がある場合でも、この吸収は継続します。鉄はまず網内系マクロファージに沈着し、その後、肝臓、膵臓、その他の臓器の実質細胞に沈着します。

したがって、鉄沈着症は、慢性溶血を伴う疾患、特にβサラセミア、鎌状赤血球貧血、遺伝性球状赤血球症、遺伝性赤血球異形成貧血において発症する可能性があります。リスク群には、慢性再生不良性貧血の患者も含まれます。軽度の鉄芽球性貧血で輸血を受けていない患者でも、鉄沈着症を発症する可能性があります。

鉄沈着症は輸血によって悪化します。これは、血液とともに体内に取り込まれた鉄が体外に排出されないためです。鉄沈着症の臨床症状は、100単位を超える輸血後に現れます。鉄剤の誤った処方は、鉄沈着症を悪化させます。

鉄沈着症の臨床的特徴は、皮膚の色素沈着の増加と肝腫大です。小児では、成長と二次性徴の発達が遅れます。肝不全や門脈圧亢進症はまれです。空腹時血糖値は上昇しますが、糖尿病の臨床症状が現れることは極めてまれです。

心臓への鉄の沈着量は比較的少ないものの、特に幼児においては、心筋障害が予後を決定づける主要な因子となります。小児では、体内に鉄が20g（輸血100単位）蓄積すると症状が現れ、60g蓄積すると心不全による死亡に至る可能性が高くなります。

鉄沈着症の治療は困難です。脾臓摘出後、輸血の必要性は減少します。鉄含有量の少ないバランスの取れた食事を見つけることはほぼ不可能です。携帯用シリンジポンプを用いて、デフェロキサミン2～4gを前腹壁に12時間皮下投与する方法は効果的です。しかし、費用が高額なため、この治療は異常ヘモグロビン症の小児患者の一部にしか適用できません。経口鉄キレート剤による治療の可能性は実験的に研究されています。

バンツー鉄沈着症

この症状は、南アフリカの黒人に多く見られます。彼らは酸性環境で鉄鍋で発酵させた粥を食べています。酸性食品と栄養失調は鉄の吸収を促進します。サハラ以南のアフリカの農村部では、鉄製の容器で醸造されたビールを飲む伝統により、鉄鉄症が依然として発生しています。研究によると、これらの患者における鉄過剰症の程度は、遺伝的要因（HLA非適合性）と環境的要因の両方に影響を与えることが示されています。

アルコール性肝硬変

肝臓への鉄沈着の増加は多くの要因に依存します。最も一般的な要因の一つはタンパク質欠乏です。肝硬変患者では、病因に関わらず、腸管からの鉄吸収の増加が認められます。顕著な門脈系側副血行路を有する肝硬変では、鉄吸収がいくらか増強されます。

アルコール飲料、特にワインには鉄分が豊富に含まれています。アルコール依存症で発症する慢性膵炎は、鉄の吸収を促進すると考えられています。鉄過剰症は、鉄含有薬剤や溶血によっても引き起こされる可能性があり、消化管出血は鉄分を減少させます。

鉄蓄積が遺伝性ヘモクロマトーシスの特徴的なレベルに達することは稀です。アルコール性肝硬変では、瀉血を繰り返すとすぐに鉄欠乏症が発症し、体内の鉄蓄積は中程度にしか増加しません。組織学的には、肝臓に鉄沈着とともにアルコール依存症の兆候が検出されます。肝鉄指数を測定することで、初期のヘモクロマトーシスとアルコール性鉄沈着症を区別することができます。遺伝子解析に基づく診断法の登場により、アルコール性肝鉄沈着症の一部の患者が遺伝性ヘモクロマトーシスのヘテロ接合体である可能性が明らかになるでしょう。

門脈大静脈シャント術による鉄沈着症

門脈体循環シャント術後、あるいは門脈体循環吻合の自然発生により、肝臓への鉄の急速な蓄積が生じる可能性があります。肝硬変でよく見られる鉄沈着症の重症化は、おそらくシャント術が原因であると考えられます。

血液透析

血液透析治療中の肝臓および脾臓の重大な鉄過剰は、輸血および溶血によって引き起こされる可能性があります。

膵臓の鉄代謝への影響

実験的膵臓損傷、嚢胞性線維症、慢性石灰化膵炎の患者において、鉄の吸収と蓄積の増加が認められました。嚢胞性線維症の患者では、無機鉄の吸収は増加しましたが、ヘモグロビンに結合した鉄の吸収は増加しませんでした。これは、膵液分泌中に鉄吸収を低下させる因子が存在することを示唆しています。

新生児ヘモクロマトーシス

新生児ヘモクロマトーシスは、非常に稀な致死性疾患であり、出生前の肝不全の発症、肝臓およびその他の実質臓器への鉄過剰を特徴とします。これが鉄蓄積の原発性疾患によるものか、それとも生理的に既に鉄が飽和状態にある他の肝疾患の結果なのかは、依然として不明です。新生児ヘモクロマトーシスは遺伝性ヘモクロマトーシスとは関連がありません。

慢性ウイルス性肝炎

B型およびC型慢性肝炎患者のほぼ半数は、トランスフェリン鉄飽和度および／または血清フェリチン値の上昇を認めます。現在、遺伝性ヘモクロマトーシスの唯一の確実な診断法は肝生検であり、これにより鉄沈着を検出し、肝鉄指数を測定することができます。肝臓中の鉄含有量が高いと、C型慢性肝炎に対するインターフェロン-αによる治療効果は低下します。治療効果を向上させるための瀉血の妥当性を判断するには、前向き研究が必要です。

非アルコール性脂肪肝炎

アルコール性脂肪肝炎患者の 53% で血漿鉄代謝パラメータが変化していたが、夜間鉄指数によるヘモクロマトーシスを呈していた患者はいなかった。

無セルロプラスミン血症に関連する過剰な鉄蓄積

無セルロプラスミン血症は、セルロプラスミン遺伝子の変異によって引き起こされる非常にまれな症候群で、主に脳、肝臓、膵臓に過剰な鉄沈着を伴います。患者は錐体外路障害、小脳性運動失調、糖尿病を発症します。

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