広場恐怖を伴うか伴わないパニック障害-治療

パニック障害（広場恐怖症の有無にかかわらず）と診断され、身体的または神経学的病理が除外されている場合、通常は SSRI が選択される薬剤ですが、状況によっては例外が認められます。

パニック障害の患者のほとんど、特に重度のうつ病を併発している患者や薬物乱用の既往歴のある患者は、SSRIによる治療から始めるべきです。パニック障害の患者には、初期にはフルオキセチン5～10mg、フルボキサミン25mg、セルトラリン25mg、またはパロキセチン10mgといった非常に低用量が処方されます。患者にはSSRIの副作用について十分に説明し、特に興奮性が高まる可能性に注意する必要があります。性的な副作用や躁状態を発症するリスクについても説明する必要があります。医師は併用療法にも注意を払う必要があります。SSRIは、興奮性が高まる可能性を考慮して、最初は午前中に処方されます。しかし、一部の患者では逆に眠気を感じることがあります。その場合は、薬の服用を夕方に変更することをお勧めします。

SSRIの用量は通常週1回、徐々に増量されます。その際、不安やパニック発作の発現を注意深くモニタリングし、用量増加を促します。数週間後には、より急速に増量することができます。不安が増強した場合は、用量を減量するか、より緩やかに増量します。SSRIの血中濃度モニタリングは臨床現場では行われていませんが、三環系抗うつ薬などの併用薬の血中濃度モニタリングは必要となる場合があります。

SSRIの抗不安作用は、通常、治療開始後1週間以内に現れます。治療効果は、薬剤の忍容性、ひいては用量増加率に応じて、数週間から数ヶ月後に最大に達します。パニック障害にも大うつ病にも同じ用量が有効です。有効用量の下限は、フルオキセチンおよびパロキセチンで20mg/日、セルトラリンで50mg/日、フルボキサミンで150mg/日、シタロプラムで40mg/日です。ほとんどのSSRIは1日1回服用できます。

ある薬剤の有効性が他薬剤よりも優れているという確固たる証拠はありませんが、特定の患者における薬剤の選択には、いくつかの要因が影響します。例えば、SSRIに加えて他の薬剤も併用しなければならない患者の場合、SSRIの選択はシトクロムP450に対する作用に依存します。他の薬剤の代謝に影響を与え、合併症を引き起こす可能性のある薬剤の処方は避ける必要があります。さらに、薬物動態パラメータの違いも考慮する必要があります。したがって、「規律のない」患者には、フルオキセチンのように半減期の長い薬剤を処方する方が賢明です。半減期の短い薬剤の服用を忘れると、不安の反動増加を伴う離脱症候群が発生する可能性があります。しかし、半減期の長い薬剤を服用している場合、このような現象はまれです。しかし、患者が他の薬剤を処方する必要がある場合は、半減期の短いSSRIを選択する方が良いでしょう。フルオキセチンは持続時間が長いため、投与中止後も数週間は血中濃度がかなり高いままです。そのため、治療抵抗性症例でよく処方されるMAO阻害薬や三環系抗うつ薬など、他の薬剤の処方が困難になります。

高力価ベンゾジアゼピンは、主に2つの状況においてパニック障害に適応されます。第一に、向精神薬依存や重度のうつ病を併発していない患者において、麻痺させるような不安を速やかに緩和する必要がある場合、ベンゾジアゼピンは第一選択薬となり得ます（SSRIの効果発現が遅すぎるため）。しかし、薬物乱用の既往歴がない場合でも、患者には身体依存のリスクについて十分に説明する必要があります。このリスクがあるため、ベンゾジアゼピンはパニック障害の治療において第二選択薬とされています。通常、患者にはSSRIが処方され、ベンゾジアゼピンは症状の迅速な緩和を目的とした初期段階にのみ使用されます。

さらに、躁病の既往歴のある患者にはベンゾジアゼピン系薬剤が好まれます。パニック障害の他の治療薬とは異なり、ベンゾジアゼピン系薬剤は躁病を誘発しないため、この症状の治療に使用できます。

SSRI と同様に、ベンゾジアゼピン治療は低用量から開始します。アルプラゾラムでは離脱症候群のリスクが高いため、通常はクロナゼパムが好まれます。しかし、クロナゼパムはアルプラゾラムよりもうつ病を悪化させることが多いという散発的な報告があります。多くの患者では、クロナゼパムは 0.25～0.5 mg を 1 日 2～3 回投与することで効果があります (必要であれば、同じ量を追加投与できます)。中等度のパニック障害では、有効な 1 日投与量は通常 2 mg 以下です。ただし、完全寛解を得るために 4 mg/日まで投与量を増やす必要がある場合もあります。アルプラゾラム治療は 0.25～0.5 mg を 1 日 3 回投与から開始し、その後 2～6 mg/日まで増量します。ただし、場合によっては、最大推奨投与量である 10 mg/日まで投与量を増やす必要があります。アルプラゾラムは半減期が短いため、1日4回処方され、必要に応じて追加投与が許可されます。

効果が良好であれば、少なくとも6ヶ月間は服用を継続する必要があります。ベンゾジアゼピン系薬剤の服用を中止すると離脱症状が現れる場合があります。このような場合は、1～2ヶ月かけてゆっくりと減量することが推奨されます。ベンゾジアゼピン系薬剤の離脱は、認知行動療法を補助的に行うことで促進される場合もあります。患者がゆっくりとした減量にも耐えられない場合は、半減期の長いベンゾジアゼピン系薬剤に切り替えたり、SSRIを追加したりして、その後にベンゾジアゼピン系薬剤の服用を中止することをお勧めします。効果が良好であれば、長期間の治療継続が推奨されます。しかしながら、多くの患者はできるだけ早く服用を中止することを望んでいます。

SSRIが効果がない場合、ベンゾジアゼピン系抗うつ薬、三環系抗うつ薬、または新規混合セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例：ベンラファキシン）が処方されることがあります。三環系抗うつ薬を処方する前に、身体疾患のある患者、小児、高齢者では心電図検査を行い、心臓伝導障害を除外する必要があります。患者には、抗コリン作用による副作用と起立性低血圧の可能性について注意喚起する必要があります。ベンラファキシンはSSRIと同様に、一時的な不安増強を引き起こす可能性があるため、低用量から治療を開始する必要があります。

不安障害においては、三環系抗うつ薬は大うつ病と同じ用量で効果を発揮します。パニック障害に対するイミプラミンの治療は、10mgを1日1～2回投与することから開始し、その後200mg/日（1.5～3mg/kg/日）まで増量します。至適用量は2.25mg/kg/日と考えられています。SSRIと同様に、三環系抗うつ薬の投与開始時の用量は、通常10mgを週1～2回投与するなど、徐々に増量していきます。イミプラミンおよびN-デスメチルイミプラミンの至適用量は110～140ng/mlと考えられています。

パニック障害の治療における他の三環系抗うつ薬の至適用量と血中濃度に関するデータは不十分であるため、治療を行う際には、大うつ病の治療に用いられる用量と濃度に着目すべきである。デシプラミンの治療血中濃度は125 ng/ml、ノルトリプチリンは50～150 ng/mlである（ノルトリプチリンは、大うつ病の治療範囲が上記より限定されている唯一の三環系抗うつ薬である）。デシプラミンの開始用量は通常25 mg/日で、その後150～200 mg/日に増量され、場合によっては300 mg/日まで増量される。ノルトリプチリンによる治療は通常10～25 mg/日から開始され、その後100～150 mg/日に増量される。身体的に健康な成人のほとんどでは、心電図を監視する必要はありませんが、小児および高齢者の場合、心臓伝導障害に関連する副作用の可能性を考慮して、用量を変更する前に心電図を記録する必要があります。

第一選択薬および第二選択薬による治療が効果がない場合、MAO阻害薬が処方されることがあります。MAO阻害薬はパニック障害に非常に効果的ですが、重篤な副作用の可能性があるため、その使用は制限されています。MAO阻害薬治療における主な問題点の一つは、SSRIの中止とMAO阻害薬の投与の間に、薬剤の服用を中断する期間（「ウォッシュアウト」期間）が必要であることです。これらの効果が重複すると、セロトニン症候群が発生する可能性があります。短時間作用型SSRIによる治療後、薬物療法の中断期間は少なくとも2週間必要です。半減期の長い薬剤（例えば、フルオキセチン）を服用した後は、薬物療法の中断期間は最大2ヶ月です。MAO阻害薬による治療は通常、低用量（フェネルジン15mgまたはトラニルシプロミン10mg）から開始し、その後、週1～2回に増量します。

大うつ病における血小板MAO活性のモニタリングの妥当性については議論があり、治療効果は酵素活性の顕著な抑制によってのみ得られるためです。不安症の治療において、この方法が必要となることは極めて稀です。パニック障害では、MAO阻害薬は通常1日2～3回処方され、有効用量はフェネルジンで60～75mg/日（約1mg/kg）、トラニルシプロミンで20～30mg/日です。

MAO阻害薬（MAOI）の使用が望ましくない場合、耐性のある症例では、互いの効果を増強できる2種類の抗パニック薬を併用します。例えば、効果を高めるために、ベンゾジアゼピン系薬剤をSSRIに追加するか、その逆を行います。三環系抗うつ薬とベンゾジアゼピン系薬剤の併用も広く用いられています。このアプローチの欠点は、それぞれの薬剤の副作用が互いに増強し合う可能性があることです。さらに、このアプローチの有効性を裏付ける説得力のあるデータはありません。ほとんどの併用療法（いずれかの薬剤と心理療法の併用を含む）については、単剤療法に対する利点を確認するランダム化臨床試験は実施されていません。薬剤を併用する場合は注意が必要であり、相互作用が危険な結果につながる可能性のある薬剤（SSRIとMAOIなど）は避ける必要があります。併用療法では、抗てんかん薬（双極性障害の兆候がある場合）やカルシウム拮抗薬などの第三選択薬も使用できます。

ほとんどの患者は上記のいずれかの治療法で効果を得られますが、パニック障害は慢性化または再発することが多いため、治療は長期にわたる必要があります。効果が得られた後も、少なくとも6ヶ月間は安定した用量で薬を服用し続ける必要があります。患者が治療に迅速に反応した場合は、1年以内に薬の服用を中止する試みが妥当です。患者の状態が安定しない場合は、より長期の治療が必要です。ほとんどすべての薬剤において、離脱症候群を回避するために、徐々に用量を減らすことが推奨されます。予備データによると、特定の薬剤を長期間服用している患者では、補助的な心理療法によって減量が容易になる可能性があります。

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