ガラクトース血症の原因と病態

ガラクトース血症I型

ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ（GALT）遺伝子の変異に関連する常染色体劣性疾患。GALT遺伝子は9p13にマッピングされています。現在までに180種類以上の変異が報告されており、そのほとんどはミスセンス変異です。最も一般的な変異はQ188R変異とK285N変異で、これらを合わせるとヨーロッパ系集団における変異アレルの70%以上を占め、古典型ガラクトース血症の発症を引き起こします。GALT遺伝子には、イントロン内およびエクソン内のヌクレオチド置換も多数報告されており、これらの置換が単独で、または変異アレルと様々な組み合わせで存在することで、酵素の残存活性に影響を与える可能性があります。最も研究されている遺伝子内置換の1つは、いわゆるドゥアルテ変異であるN314D変異です。 N314D単独の存在は、ホモ接合状態であっても通常は疾患の発症にはつながりませんが、酵素活性レベルを変化させます。N314D/正常アレルおよびN314D/Q188Rの組み合わせでは、それぞれ正常酵素活性の75%および25%が発現します。文献データによると、様々な集団における健常者におけるN314Dアレルの頻度は6～8%です。

ガラクトース血症II型

この疾患は常染色体劣性遺伝性です。17q24にマッピングされたGK1遺伝子の変異は、ジプシーに見られるP28T変異を含め、ほとんどの患者で報告されています。

ガラクトース血症III型

この疾患は常染色体劣性遺伝性です。UDP-ガラクトース-4-エピメラーゼ（GALE）遺伝子は染色体1p36にマッピングされています。重症型に関連するV94M変異など、いくつかの変異が報告されています。

ガラクトース血症の病因

ガラクトース血症I型

ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼは、ガラクトース代謝に関与する他の酵素（ガラクトキナーゼおよびガラクトエピメラーゼ）と共に、乳糖に含まれるガラクトースをグルコースに変換します。ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損の結果、ガラクトースおよびガラクトース-1-リン酸が蓄積します。これらの物質は、脳、肝臓、腎臓、腸など、多くの組織の代謝に毒性作用を及ぼします。毒性症候群の症状の一つとして、白血球の殺菌活性の阻害があり、これが敗血症の発症に寄与します。高クロール性アシドーシスは、腎尿細管機能障害を伴う中毒によって引き起こされる場合と、慢性胃腸障害によって二次的に発生する場合があります。

ガラクチトールおよびガラクトン酸は、ガラクトース-1-リン酸とともに組織に蓄積します。ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損症における白内障の発症は、ガラクチトールの蓄積によるものです。I型ガラクトース血症においてガラクトース除去食が効果不十分な理由は、ウリジンジホスホガラクトースからガラクトース-1-リン酸が生成することによる、グルコースからのガラクトースの持続的な生合成など、患者の自己中毒のメカニズムによって説明されます。ウリジンジホスホガラクトース濃度の低下はガラクトシドの合成を阻害し、これが神経疾患の原因となる可能性があります。

ガラクトース血症II型

この酵素が欠乏すると、ガラクトースのリン酸化段階が阻害されます。白内障は、水晶体にガラクトチトールが蓄積し、水晶体の繊維構造が破壊され、タンパク質の変性につながることで発生します。

ガラクトース血症III型

UDP-ガラクトース-4-エピメラーゼは、他の酵素（ガラクトキナーゼおよびガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ）と共に、乳糖を構成するガラクトースをグルコースに変換します。この酵素は二機能性酵素であり、多糖類およびガラクトリピドの重要な構成成分であるUDP-N-アセチルガラクトサミンおよびUDP-N-アセチルグルコサミンの相互変換にも関与しています。酵素欠損は、UDP-ガラクトースおよびガラクトース-1-リン酸の蓄積を引き起こします。全身性UDP-ガラクトース-4-エピメラーゼ欠損症の病態はガラクトース血症I型と類似していますが、毒性現象はより軽度です。

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