肝性脳症 - 診断

臨床診療においては、急性肝疾患と慢性肝疾患で発症する肝性脳症を区別することが重要です。一般的に症状は類似していますが、急性肝疾患では、あらゆる症状の進行が慢性肝疾患よりもはるかに速くなります。

肝性脳症および肝性昏睡は、脳血管障害、尿毒症性昏睡、クロロペン性昏睡、アルコール性昏睡、その他の昏睡と鑑別することが最も重要です。肝性脳症の患者は、一般的に黄疸、口からの肝臭、肝疾患の既往歴における関連所見、肝毒性作用を呈するため、鑑別診断において大きな困難を伴うことはありません。また、臨床検査結果も考慮する必要があります。

肝硬変患者が無塩食、利尿薬、腹腔穿刺を受けると、低ナトリウム血症を呈することがあります。これは、無気力、頭痛、吐き気、そして低血圧を伴います。低ナトリウム血症は、血清中のナトリウム濃度の低下と尿素濃度の上昇によって確定診断されます。この病態は、切迫した肝性昏睡を伴うこともあります。

急性アルコール中毒は、肝性脳症を併発する可能性があるため、特に診断が難しい問題です。アルコール依存症に特徴的な多くの症候群は、門脈系脳症によって引き起こされる可能性があります。アルコール性せん妄（振戦せん妄）は、持続的な運動興奮、自律神経系の活動亢進、不眠症、恐ろしい幻覚、そしてより微細で速い振戦によって、肝性脳症とは異なります。患者は顔面充血、興奮、そして質問に対する表面的で形式的な返答を呈します。安静時には消失する振戦は、活動時には粗く不規則になります。重度の食欲不振がしばしば観察され、しばしば嘔吐を伴うことがあります。

アルコール依存症患者における門脈系脳症は、他の患者と同様の特徴的な症状を示しますが、まれに筋硬直、反射亢進、末梢神経炎に伴う足クローヌスなどがみられます。鑑別診断には、脳波データと、無タンパク質食、ラクツロース、ネオマイシン投与中の臨床症状の推移が用いられます。

ウェルニッケ脳症は、重度の栄養失調やアルコール依存症と関連して発症することが多い。

肝レンズ核変性症（ウィルソン病）は若年患者に発症します。この疾患はしばしば家族性を示します。この病態では、症状の重症度に変動はなく、「羽ばたき」振戦よりも舞踏アテトーゼ様運動亢進が特徴的であり、角膜周囲にカイザー・フライシャー環が認められ、通常、銅代謝障害が認められます。

潜在的な機能性精神病（うつ病や妄想症）は、しばしば切迫した肝性昏睡を背景に発症します。発症する精神障害の性質は、以前の性格特性に依存し、その特徴の激化と関連しています。このような患者の重篤な精神障害の重症度は、しばしば精神病院への入院につながります。肝疾患と診断された患者では、慢性精神障害が肝機能障害と関連していない場合があります。慢性肝性脳症の存在を証明するために、静脈造影検査や、顕著な側副血行路を特定できる放射線不透過性物質の静脈内投与によるCT検査などの診断検査が行われます。食事中のタンパク質量の増減に伴う臨床症状と脳波の変化を評価することが有用な場合があります。

検査データ

• 全血球算定：好中球増多、赤沈上昇、貧血および血小板減少（特に出血性症候群の発症時に顕著）。
• 一般的な尿検査：タンパク尿、円筒尿、顕微鏡的血尿、ビリルビン、ウロビリンを測定します。
• 血液生化学：高ビリルビン血症（急性肝性脳症では、血中のビリルビン値が正常値の5倍以上、場合によっては300μmol/l以上に達することがあります）。アミノトランスフェラーゼ、特にアラニン、臓器特異的酵素（オルニトールカルバモイルトランスフェラーゼ、アルギナーゼ、フルクトース-1-リン酸アルドラーゼ）の活性の急激な増加。擬似コリンエステラーゼの活性の低下。低アルブミン血症。γ-グロブリン値の上昇。低プロトロンビン血症。低コレステロール血症（コレステロールが2.6mmol/l未満に低下すると、重篤な肝機能障害の指標と見なされます）。昇華試験が1.4～1.2mlに低下。アンモニア値の上昇（肝硬変を背景とした脳症および急性肝障害では頻度は低い）。クレアチニン値の上昇、尿素値の減少（ただし、腎不全が併発している場合は増加）、低血糖傾向、胆汁酸値の上昇、低カリウム血症、低ナトリウム血症。肝性脳症の末期には、ビリルビン酵素解離、すなわち総ビリルビン値の上昇と、それまで上昇していたアミノトランスフェラーゼおよび肝特異酵素値の減少がみられることがあります。

脳脊髄液検査

脳脊髄液圧は正常で、透明性も損なわれていません。肝性昏睡の患者では、タンパク質濃度の上昇が認められますが、細胞数は変化しません。場合によっては、グルタミン酸およびグルタミン濃度の上昇が観察されます。

脳波検査

肝性脳症では、脳波（EEG）において、正常なaリズム（毎秒8～13回）の周波数低下と振幅増大が両側で同期して認められ、その後5リズム（毎秒4回未満）へと変化します。これらのデータは、周波数分析によって最も正確に評価できます。開眼などの活性化反応を引き起こす刺激は、基本リズムに影響を与えません。変化は前頭葉と頭頂葉に現れ、後頭葉に広がります。

この方法は、肝性脳症の診断と治療結果の評価に役立ちます。

神経細胞に永続的な損傷を伴う長期の慢性肝疾患では、脳波の振動が遅くなったり速くなったり、平坦化したりすることがあります（いわゆる平坦脳波）。このような変化は「固定化」し、食事療法では消失しない場合があります。

脳波の変化は、精神疾患や生化学的疾患の発症前、さらには発症前の非常に早期に検出されます。これらの変化は非特異的であり、尿毒症、高炭酸ガス血症、ビタミンB12欠乏症、低血糖などの病態でも検出されることがあります。肝疾患を患い、意識が明瞭な患者の場合、脳波におけるこのような変化は信頼できる診断指標となります。

誘発電位法

誘発電位は、皮質および皮質下ニューロンを視覚刺激または聴覚刺激で刺激するか、体性感覚神経を刺激することによって得られる電位です。この方法により、組織内の刺激された末梢神経終末と大脳皮質との間の求心性経路の伝導性と機能状態を評価することができます。臨床的に明らかまたは潜在性の脳症の患者では、脳幹の聴覚誘発電位（ABE）、視覚誘発電位（VEP）、および体性感覚誘発電位（SSEP）の変化が検出されます。ただし、これらの誘発電位は臨床的意義よりも研究が中心です。これらの方法の感度は研究ごとに異なるため、特に心理測定検査と比較した場合、VEPとABEは潜在性脳症の定義においてあまり重要ではありません。SSEPの重要性についてはさらなる研究が必要です。

現在、ある事象に対する反応に関連する内因性電位を記録する新しい方法が研究されています。この方法は患者との相互作用を必要とするため、脳症の初期段階に限定されます。このような視覚P-300誘発電位は、肝硬変患者の潜在性肝性脳症の検出において、心理測定検査よりも感度が高いことが判明する可能性があります。

脳スキャン

コンピュータ断層撮影（CT）と磁気共鳴画像（MRI）は、代償性肝硬変患者においても脳萎縮性変化を検出することができます。これらの変化は重度の肝機能障害によるものです。萎縮は特に長期持続性慢性脳症患者で顕著であり、アルコール依存症によって悪化します。CTは、潜在性門脈系脳症患者を含む、脳浮腫と皮質萎縮の重症度を定量的に評価できます。肝硬変患者のT1強調画像における基底核からの信号増加は、脳症とは関連がないようですが、血清ビリルビンおよび血中マンガン濃度と相関しています。

形態学的研究

肉眼的には脳に変化が見られない場合もありますが、約半数の症例で脳浮腫が認められます。これは特に、長期間の深い昏睡状態を経て死亡した若年患者に顕著に見られます。

肝硬変により肝性昏睡で死亡した患者の顕微鏡的観察では、ニューロンよりもアストロサイトに特徴的な変化が認められる。核の肥大、核小体の突出、クロマチンの縁取り、グリコーゲンの蓄積を伴うアストロサイトの増殖が明らかになる。このような変化は、アルツハイマー病における2型アストロサイトーシスの特徴である。主に大脳皮質と基底核に認められ、高アンモニア血症を伴う。ニューロンへの損傷は最小限である。おそらく、初期段階ではアストロサイトの変化は可逆的である。

病気の経過が長期化すると、構造変化が不可逆的となり、治療が奏効しなくなる可能性があり、慢性肝脳変性症が発症します。アストロサイトの変化に加え、大脳皮質の菲薄化が観察され、皮質、基底核、小脳のニューロン数の減少が見られます。

錐体路線維の脱髄は痙性対麻痺の発症を伴います。

実験的肝性昏睡

急性肝不全では、血液脳関門の透過性が亢進し、その輸送系に特異的な障害が起こります。しかし、前昏睡状態にあるガラクトサミン誘発性肝不全ラットでは、全般的な関門透過性の亢進は認められません。このため、動物において同様の病態モデルを作成することは明らかに困難です。

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