肝性脳症 - 病態

肝性脳症の病因は完全には解明されていません。研究では、複数の神経伝達物質系の機能不全が示唆されています。肝性脳症は複雑な一連の疾患を伴い、いずれも完全な説明ができません。肝硬変患者では、肝クリアランスまたは末梢代謝の障害により、アンモニア、神経伝達物質、およびその前駆体の濃度が上昇し、脳に影響を及ぼします。

肝性脳症は多くの症候群で観察されます。劇症肝不全（FLF）では、脳症は肝切除の兆候と併発します。肝硬変における脳症は、門脈体循環シャントが一因であり、肝細胞（実質）機能不全と様々な誘発因子が重要な役割を果たします。門脈体循環シャントを有する患者では慢性の神経精神疾患が観察され、脳に不可逆的な変化が生じる可能性があります。このような場合、肝細胞機能不全は比較的軽度に発現します。

肝性脳症の様々な症状は、産生される「毒性」代謝物および伝達物質の量と種類を反映していると考えられます。急性肝不全における昏睡は、しばしば精神運動性興奮と脳浮腫を伴います。慢性脳症に特徴的な無気力と眠気は、アストロサイトの損傷を伴う場合があります。

急性肝疾患および肝障害を有する患者における肝性脳症および肝性昏睡の発症において、肝実質（肝細胞）機能不全が主な役割を果たします（内因性肝性脳症および肝性昏睡）。肝硬変患者においては、門脈大静脈シャントが決定的な役割を果たすことがあります。シャントは自然発生的に発生する場合、すなわち疾患の経過中に発生する場合もあれば、外科的治療の結果として発生する場合もあります（門脈大循環性脳症および昏睡）。場合によっては、肝実質壊死と門脈大静脈吻合が併発することもあります（混合型肝性脳症および昏睡）。

肝性脳症および昏睡の主な病因：

• 肝臓の解毒機能の喪失と脳の毒性物質への曝露

肝性脳症および肝性昏睡の発症において、肝臓の解毒機能の障害は極めて重要です。主な毒素はアンモニアとメルカプタンです。

通常、腸管では1日に約4gのアンモニアが生成され、そのうち3.5gが吸収され、血液とともに肝臓に入ります。肝臓では、アンモニアの約80%が中和されて尿素に変換され、その大部分は尿中に排泄され、少量は腸管に排泄されます。尿素に変換されなかった残りのアンモニアは、肝臓でグルタミン酸に変換され、さらにグルタミンに変換されます。グルタミンは血液によって肝臓と腎臓に運ばれ、そこで加水分解されてアンモニアとなり、尿素に変換されるか、尿中に排泄されます。

肝細胞機能不全（急性および亜急性の広範性肝壊死）では、アンモニア代謝が破綻し、血中アンモニア量が急増し、脳毒性作用が発現します。肝硬変では、アンモニアが門脈大静脈吻合部から全身血流に入り込み、肝代謝から排除されて中和されず、門脈系肝性脳症を発症します。

アンモニアの脳毒性作用のメカニズムは次のとおりです。

• 脳細胞によるATPの生成と利用が減少する。
• 脳の主な神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸の含有量が減少する。
• 神経抑制作用を持つγ-アミノ酪酸の脳内濃度が上昇する。
• アンモニアは脳細胞に直接毒性を及ぼします。

アンモニア中毒は、門脈大静脈性肝性脳症および昏睡において最も重篤です。

肝性脳症および肝性昏睡の発症には、血液中のその他の脳毒性物質の蓄積も非常に重要です：含硫黄アミノ酸（タウリン酸、メチオニン、システイン）、メチオニン酸化生成物（メチオニンスルホンおよびメチオニンスルホキシド）、大腸で形成されるトリプトファン代謝生成物（インドール、インドリル）、短鎖脂肪酸（酪酸、バレリアン酸、カプロン酸）、ピルビン酸誘導体。

肝細胞自己融解（内因性肝性昏睡）の過程でも脳毒性物質が生成される可能性があるという見解がある。自己融解性肝脳毒性物質の性質は未だ解明されていない。

• 血液中の偽神経伝達物質の出現

肝不全では、タンパク質の異化が促進され、エネルギー源としてバリン、ロイシン、イソロイシンといった分岐鎖アミノ酸の利用が増加します。これらのプロセスに伴い、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンといった芳香族アミノ酸が大量に血中に流入します。これらのアミノ酸の代謝は、通常肝臓で行われます。

バリン＋ロイシン＋イソロイシン／フェニルアラニン＋チロシン＋トリプトファンの比率は通常3～3.5ですが、肝性脳症では血中および脳脊髄液中で1.5以下に低下します。

芳香族アミノ酸は、オクトプラスミン、β-フェニルエチルアミン、チラミンといった偽神経伝達物質の前駆体です。偽神経伝達物質は、ノルエピネフリン、ドーパミン、アドレナリンといった正常な脳内伝達物質と競合し、神経系の抑制や脳症の発症を引き起こします。トリプトファン代謝産物であるセロトニンも同様の作用を示します。

• 酸塩基平衡の異常

内因性肝性昏睡では、血中にピルビン酸と乳酸が蓄積することで代謝性アシドーシスが発生します。アシドーシス状態では、脳細胞への毒性物質の浸透が増加します。代謝性アシドーシスは過換気を引き起こし、その後、呼吸性アルカローシスを発症する可能性があり、これが脳へのアンモニアの浸透を促進します。

• 電解質異常

肝性脳症および肝性昏睡における電解質異常は、ほとんどの場合、低カリウム血症として現れます。細胞外カリウム欠乏は、カリウムが細胞外へ流出し、細胞外アルカローシスを発症させます。細胞外アルカローシスでは、ナトリウムイオンと水素イオンが細胞内に侵入し、細胞内アシドーシスが進行します。代謝性細胞外アルカローシスの状態では、アンモニアが脳細胞に容易に浸透し、毒性作用を発揮します。アンモニアの蓄積は、呼吸中枢を刺激する作用により、過換気を引き起こします。

• 低酸素血症および臓器や組織の低酸素症

あらゆる種類の代謝およびエネルギー生成の妨害は、中枢神経系を中心とする臓器および組織の低酸素血症および低酸素症の発症につながり、肝性脳症および昏睡の発症の一因となります。

• 低血糖

広範囲肝壊死では、肝臓におけるグルコース生成が阻害され、大量のインスリンが血中に循環します（肝臓におけるインスリン分解が阻害されます）。これに伴い低血糖が発生し、肝性脳症および昏睡の発症と増悪に寄与します。肝不全を伴う肝硬変では、グルカゴンの過剰産生と末梢インスリン抵抗性により、高血糖がより多く観察されます。また、血中および脳脊髄液中にピルビン酸、乳酸、クエン酸、α-ケトグルタル酸が蓄積し、顕著な毒性作用を示します。

• 播種性血管内凝固症候群

肝疾患における DIC 症候群発症の誘因は、損傷した肝臓からのトロンボプラスチンの放出、腸管内毒素血症、肝臓におけるアンチトロンビン III の生成減少によるその欠乏、血管への過活動損傷および微小循環障害です。

DIC 症候群は、肝臓と中枢神経系の機能能力のさらなる障害に寄与します。

• 腎機能障害

肝性脳症の進行および肝性昏睡の発症には、中毒による腎機能障害、DIC症候群、腎皮質の灌流低下などが一定の役割を果たしています。

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