肝細胞癌を引き起こすのは何ですか？

実験で動物に腫瘍を引き起こす可能性のある多くの発癌物質があるが、ヒトにおける腫瘍の発生におけるその役割は確立されていない。そのような発ガン物質には、ベータ -ジメチルアミノアゾベンゼン（黄色塗料）、ニトロソアミン、アフラトキシン、およびラグワットのアルカロイドが含まれる。

開始時から発症までの発癌過程および臨床症状の発症過程には多くの段階があります。発癌物質は共有結合でDNAに結合する。癌の発症は、DNAを修復する宿主細胞の能力または寛容性から発癌までの能力に依存する。

肝硬変との関係

肝硬変は、病因にかかわらず、前癌状態とみなすことができる。結節性の過形成は癌に進行する。肝細胞の異形成は、それらのサイズの増大、核多型および多核細胞の存在によって明らかにされ、細胞または全節の群に影響を及ぼし、腫瘍発生の中間段階になる可能性がある。異形成は、肝硬変を有する肝細胞癌患者の60％および肝硬変のない肝細胞癌患者のわずか10％にみられる。肝細胞の増殖活性が高い肝硬変では、肝がんを発症するリスクが高くなります。さらに、発癌は、細胞の特定のクローンの遺伝的欠陥と関連している可能性がある。

原発性肝腫瘍

	良性	悪性
肝細胞性	腺腫	肝細胞癌 線維芽細胞腫 肝芽腫
ビリヤリ	腺腫 嚢胞腺腫 乳頭腫症	腺腫 混合肝細胞癌細胞癌 嚢胞腺癌
中胚葉	腺腫	血管肉腫（血管内皮腫）上皮上皮内皮腫 サルコーマ
その他	間葉性過誤腫 脂肪腫 線維腫

世界の原発性肝癌の有病率

地理的エリア	年10万人あたりの頻度
グループ1
モザンビーク	98.2
中国	17.0
南アフリカ	14.2
ハワイ	7.2
ナイジェリア	5.9
シンガポール	5.5
ウガンダ	5.5

グループ2
日本	4.6
デンマーク	3.4
グループ3
イングランドとウェールズ	3.0
アメリカ	2.7
チリ	2.6
スウェーデン	2.6
アイスランド	2.5
ジャマイカ	2.3
プエルトリコ	2.1
コロンビア	2.0
ユーゴスラビア	1.9

1073人の肝細胞癌患者を含む1件の研究では、658人（61.3％）も肝硬変を有していた。しかし、B型肝炎に関連する肝細胞癌のアフリカ人患者の30％において、肝硬変は存在しなかった。英国では、肝細胞癌患者の約30％が肝硬変を有していなかった。この患者群の平均余命は比較的高かった。

肝硬変患者の癌発生率には地理的に大きな違いがあります。がんが肝臓の肝硬変患者の30％以上を開発し、南アフリカ、インドネシアでこの組み合わせの特に高い周波数では、インド、英国、北米におけるながら、肝硬変や肝癌の組み合わせの頻度は約10から20パーセントです。

ウイルスとの通信

ウイルス肝臓の損傷において、肝細胞癌は、慢性肝炎および肝硬変の背景に対して発症する。ウイルス関連肝細胞癌を有するほとんどすべての患者は、併存する肝硬変を有する。肝細胞の壊死および増強された有糸分裂活性は、特定の条件下で肝細胞異形成および癌発生をもたらす再生部位の発達に寄与する。ほとんどの場合、癌には節の再生と肝硬変が先行するが、腫瘍は随伴性の肝硬変を伴わずに起こることもある。そのような場合、（B型肝炎ウイルスに近いヘパドナウイルス科の代表によって引き起こされる）慢性肝炎のマモットとの類似性によって、壊死および炎症は癌の発生の必要条件である。

B型肝炎ウイルスとのコミュニケーション

世界の統計によると、HBV感染の有病率は肝細胞癌の発生率と相関している。肝細胞癌の最も高い発生率は、HBVキャリアの数が最も多い国で観察される。HBV保有者における肝細胞癌のリスクは、集団よりも高いことが示された。肝細胞癌の発生において、ヘパドナウイルス科の他の代表者、例えば肝炎マモットのウイルスの病因的役割が証明されている。HBV DNAは、肝細胞癌の組織に見出される。

発癌は、ウイルスおよび宿主の身体の両方が役割を果たす多段階プロセスである。このプロセスの最終結果は、肝細胞のDNAの解体および再編成である。B型肝炎では、ウイルスは宿主の染色体DNAに組み込まれるが、HBVの発癌作用の分子メカニズムは不明なままである。統合は、細胞の増殖および分化（挿入突然変異誘発）に影響を及ぼす染色体欠失および転座を伴う。しかしながら、欠失はウイルスDNAの埋め込み部位に対応しておらず、15％の場合、腫瘍組織中のウイルスゲノム配列の癌は検出されない。HBV DNAの宿主ゲノムへの取り込みは、特定のプロトオンコジーンの発現の増加または潜在的な抗癌遺伝子を有するゲノムの特定領域の欠失のいずれかを伴わないことが示されている。宿主細胞ゲノムへの組込みの性質は一定ではなく、異なる患者のウイルスゲノムは、腫瘍細胞のDNAの異なる部分に組み込むことができる。

X抗原HBVは、癌遺伝子の転写速度を増加させるトランスアクチベーターと考えられている。

HBVコートのプレ-Sタンパク質は、腫瘍発生に十分な毒性量で蓄積することができる。トランスジェニックマウスにおけるプレ-Sタンパク質HBVの形成の増加は、肝臓の重度の炎症および再生、続いて腫瘍の発生をもたらす。HBV膜タンパク質発現の不規則な調節は、宿主細胞DNAへの組み込みから生じ得る。

HBV-DNAの組込みは、17番染色体上のp53癌遺伝子、腫瘍抑制遺伝子は、HBV依存gepatokantcerogenezeにおいて重要な役割を果たすことができ、従って、染色体17上の腫瘍抑制遺伝子の転座をもたらします。および形質転換成長因子（TGF-a）は強く肝細胞癌患者の80％において発現します。おそらく、彼は補因子の役割を果たすでしょう。組織化学的研究はなく、腫瘍細胞において、TGF-Aは、同じ肝細胞に局在することを示し、およびHBsAgとしています。

前癌状態としての最大の価値は、肝硬変の転帰を伴う慢性B型肝炎である。HBVは、統合、トランスアクチベーション、腫瘍抑制遺伝子の突然変異およびTGF-αのレベルの増加を介して癌の発生をもたらす。

HDVに感染したHBsAgのキャリアでは、おそらくHDVに対する阻害効果のため、肝細胞癌はあまり一般的ではない。

C型肝炎ウイルスとのコミュニケーション

HCV感染の発生率と肝細胞癌の有病率との間には明確な相関がある。日本では、肝細胞癌の患者の大多数は、血清抗HCV抗体で検出され、症例の約半数は、輸血の歴史の証拠があります。肝細胞癌の発生率とHCVとの間には、イタリア、スペイン、南アフリカ、米国においても明確な相関関係が認められています。肝細胞癌の発症におけるHCVの重要性は、例えば香港におけるHBV感染の風土病領域においては小さい。疫学研究の結果は、実際のHCV感染の第一世代よりも正確な診断方法の導入の影響を受けた。したがって、南アフリカの肝細胞癌におけるHCV感染の頻度は46.1％ではなく19.5％であった。米国では、肝細胞癌を有する患者の43％が（HBs抗原陰性）血清及び肝臓において試験システムジェネレーションIIまたはHCV-RNAを用いた抗HCVを検出します。HCVは、HBVよりも肝細胞癌の発生においてより重要な病因学的役割を果たすようである。抗HCV患者の肝細胞癌の発生率はHBsAg患者の4倍である。HCV感染における肝細胞癌の発症は、ウイルスの遺伝子型に依存しない。

日本と比較して、米国におけるHCVに起因する肝細胞癌の発生率が低いことは、患者の年齢と関連している。肝細胞癌は感染後わずか10〜29年で発症する。日本では、HCV感染は、主に、滅菌されていないシリンジを使用して注射された場合、主に幼児期に発生した。アメリカ人は主に成人期（薬物中毒、輸血）に感染し、肝細胞癌は生涯にわたって発達する時間がなかった。

HBVとは異なり、HCVはRNA含有ウイルスであり、逆転写酵素を有さず、宿主細胞ゲノムに組み込むことができない。肝細胞癌の発症は不明である。明らかに、それは肝硬変形質転換の背景に対して起こる。しかし、これらの患者の腫瘍および周囲の肝組織では、HCVゲノムを検出することができる。

おそらく肝細胞癌の発症における、並びにHCV及びHBV同時感染患者におけるHBVとHCVの相互作用（HBs抗原陽性）肝細胞癌は、抗HCVの存在を有する患者においてより頻繁に発症します。

HCVキャリアならびにHBVのキャリアは、定期的に超音波（US）によってHCCについてスクリーニングし、血清中のα-フェトプロテイン（アルファ-FP）のレベルを決定しなければなりません。

アルコールの使用との関連

北欧および北米では、原発性肝細胞癌を発症するリスクは、アルコール依存症患者、特に高齢者の4倍高い。彼らは常に肝硬変の兆候を示し、アルコール自体は肝発癌物質ではありません。

アルコールはHBVの共発癌物質である可能性がある。肝細胞癌を併発アルコール性肝硬変の患者で、しばしば発癌物質への変換kokantserogenovを向上させることができるB型肝炎刺激アルコール酵素誘導のマーカーを同定します。アルコールはまた、免疫の阻害による発癌を刺激することができる。アルコールはDNAのアルキル化を遅らせ、発癌物質を介する。

肝細胞癌では、アルコール性肝硬変を有する患者に、変性肝細胞HBV-DNAのDNAが組み込まれていることがある。しかし、肝細胞癌は、アルコール依存症のある人、およびHBV感染がない（現在または以前の）人々に発症する可能性があります。

マイコトキシン

マイコトキシンの最高値は、カビ菌Aspergillus flavisによって産生されるアフラトキシンである。これは、ニジマス、マウス、モルモット、およびサルにおいて顕著な発癌性効果を与える。アフラトキシンの発癌作用に対する感受性には種間差がある。アフラトキシンと他の有毒物質は、特に熱帯地方に貯蔵された場合、容易に食べ物、特にピーナッツ（ピーナッツ）と穀物に混入する可能性があります。

アフリカ各地で、アフラトキシンの食物含量と肝細胞癌の発生率との間に正の相関が認められた。アフラトキシンは、ウイルス性肝炎B型肝炎において共発癌物質として作用することができる。

モザンビーク、南アフリカ、中国の研究では、食物中のアフラトキシン含量の増加に関連したp53腫瘍抑制遺伝子の突然変異が同定されています。アフラトキシンが食物に入る可能性が低い英国では、これらの突然変異は悪性肝腫瘍の患者ではまれであった。

人種と性別

そこでの肝細胞癌の発生に対する遺伝的素因の役割の証拠。

世界的に、肝細胞癌は男性よりも女性の3倍多い。これは、男性におけるHBV運搬の頻度が高いことによって部分的に説明することができる。アンドロゲン受容体の発現を増強し、腫瘍細胞上のエストロゲン受容体を抑制することが可能である。この現象の生物学的意義は不明である。

他の要因の役割

肝細胞癌は、自己免疫性慢性肝炎および肝硬変の経過をめったに複雑にしない。

アフラトキシンの摂取と肝細胞癌の頻度

国	地形	アフラトキシンの摂取量、1日あたりng / kg	年間10万人あたりのHCCの頻度
ケニア	ハイランド	3.5	1.2
タイ	ソンクラ	5.0	2.0
スワジランド	台地（標高の高いところ）	5.1	2.2
ケニア	中高の山々	5.9	2.5
スワジランド	ステッペ（標高平均）	8.9	3.8
ケニア	低山	10.0	4.0
スワジランド	レボボの畑	15.4	4.3
タイ	ラットブリ	45.6	6.0
スワジランド	台地（標高の低いところ）	43.1	9.2
モザンビーク	インハンバネ市	222.4	13.0

ウィルソン病および原発性胆汁性肝硬変では、肝細胞癌も非常にまれです。

肝細胞癌は、ヘモクロマトーシス患者の一般的な死因である。アルファ_1-アンチトリプシン、I型グリコゲン症、および後皮質ポルフィリン欠乏症でしばしば起こる。

肝細胞癌は、移植された腎臓の患者における大規模な免疫抑制療法の合併症であり得る。

クロノルホスは、肝細胞癌および胆管細胞癌によって複雑になり得る。

住血吸虫症と肝臓癌との関係は確立されていない。

アフリカおよび日本では、肝細胞癌は下大静脈の膜状閉塞と組み合わされる。