何が肝細胞癌を誘発するのか？

実験動物に腫瘍を引き起こす可能性のある既知の発がん物質は数多く存在しますが、ヒトにおける腫瘍の発生におけるそれらの役割は解明されていません。そのような発がん物質には、β-ジメチルアミノアゾベンゼン（黄色染料）、ニトロソアミン、アフラトキシン、サワギクアルカロイドなどがあります。

発がんのプロセスは、その開始から進行、そして臨床症状の発現に至るまで、多くの段階に分かれています。発がん物質はDNAに共有結合によって結合します。がんの発生は、宿主細胞のDNA修復能力、あるいは発がんに対する耐性に依存します。

肝硬変との関連

肝硬変は、その病因に関わらず、前癌状態とみなすことができます。結節性過形成は癌へと進行します。肝細胞異形成は、細胞の大きさの増大、核多型、多核細胞の存在として現れ、細胞群またはリンパ節全体に影響を与え、腫瘍発達の中間段階となることがあります。異形成は、肝硬変を背景とした肝細胞癌患者の60%に認められますが、肝硬変を伴わない肝細胞癌患者ではわずか10%に認められます。肝細胞の増殖活性が高い肝硬変では、肝癌のリスクが高まります。さらに、発癌は特定の細胞クローンの遺伝子欠陥と関連している可能性があります。

原発性肝腫瘍

	良性	悪性
肝細胞	腺腫	肝細胞癌 線維層癌 肝芽腫
胆汁	腺腫 嚢胞腺腫 乳頭腫症	胆管癌 混合肝胆管細胞癌 嚢胞腺癌
中胚葉	血管腫	血管肉腫（血管内皮腫）上皮肉腫 肉腫
その他	間葉系過誤腫 脂肪腫 線維腫

世界における原発性肝がんの有病率

地理的領域	男性10万人あたりの年間発生頻度
グループ1
モザンビーク	98.2
中国	17.0
南アフリカ	14.2
ハワイ	7.2
ナイジェリア	5.9
シンガポール	5.5
ウガンダ	5.5

グループ2
日本	4.6
デンマーク	3.4
グループ3
イングランドとウェールズ	3.0
アメリカ合衆国	2.7
チリ	2.6
スウェーデン	2.6
アイスランド	2.5
ジャマイカ	2,3
プエルトリコ	2.1
コロンビア	2.0
ユーゴスラビア	1.9

肝細胞癌患者1,073名を対象としたある研究では、658名（61.3%）が肝硬変を併発していました。しかし、アフリカのB型肝炎関連肝細胞癌患者の30%は肝硬変を発症していませんでした。英国では、肝細胞癌患者の約30%が肝硬変を発症せず、この患者群の生存率は比較的高いものでした。

肝硬変患者におけるがんの発生率には、地域差が大きく見られます。特に南アフリカとインドネシアでは、肝硬変患者の30%以上にがんが発生しており、この併発率が高いのに対し、インド、英国、北米では、肝硬変と肝臓がんの発生率は約10～20%です。

ウイルスとの関連

ウイルス性肝疾患では、慢性肝炎と肝硬変を背景に肝細胞癌が発生します。ウイルス関連肝細胞癌のほぼすべての患者は、肝硬変を併発しています。肝細胞の壊死と有糸分裂活性の亢進は再生リンパ節の発達に寄与し、特定の条件下では肝細胞異形成と癌の発生につながります。ほとんどの場合、癌は結節再生と肝硬変に先行しますが、肝硬変を伴わずに腫瘍が発生することもあります。このような場合、慢性マーモット肝炎（B型肝炎ウイルスに近いヘパドナウイルス科のウイルスによって引き起こされる）と同様に、壊死と炎症は癌の発生に不可欠な条件となります。

B型肝炎ウイルスへのリンク

世界統計によると、HBVキャリアの有病率は肝細胞癌の発生率と相関関係にあります。肝細胞癌の発生率は、HBVキャリア数が最も多い国で最も高くなっています。HBVキャリアの肝細胞癌発症リスクは、一般人口よりも高いことが示されています。マーモット肝炎ウイルスなど、ヘパドナウイルス科の他のウイルスも、肝細胞癌の発症に病因的役割を担っていることが証明されています。肝細胞癌の組織にはHBV DNAが存在します。

発癌は、ウイルスと宿主生物の両方が関与する多段階のプロセスです。このプロセスの最終結果は、肝細胞DNAの崩壊と再構築です。B型肝炎では、ウイルスが宿主の染色体DNAに組み込まれますが、HBVの発癌作用の分子メカニズムは未だ解明されていません。組み込みは、細胞の成長と分化に影響を与える染色体の欠失と転座（挿入変異）を伴います。しかし、これらの欠失はウイルスDNAの組み込み部位と一致しておらず、癌症例の15%では、腫瘍組織においてウイルスゲノム配列が検出されません。HBV DNAの宿主ゲノムへの組み込みは、特定のプロトオンコゲンの発現増加や、潜在的な抗癌遺伝子を含むゲノムの特定領域の欠失を伴わないことが示されています。宿主細胞ゲノムへの組み込みの性質は一定ではなく、異なる患者のウイルスゲノムは、腫瘍細胞DNAの異なる領域に組み込まれる可能性があります。

HBV X抗原はトランス活性化因子であると考えられており、がん遺伝子の転写率を高めます。

HBVエンベローププレSタンパク質は、腫瘍形成を引き起こすのに十分な毒性量まで蓄積する可能性があります。トランスジェニックマウスにおけるHBVプレSタンパク質の産生増加は、重度の肝炎症および肝再生を引き起こし、その後腫瘍形成を引き起こします。HBVエンベロープタンパク質の発現調節異常は、宿主細胞DNAへの組み込みに起因する可能性があります。

HBV DNAの組み込みは、17番染色体上の腫瘍抑制遺伝子の転座を引き起こす。したがって、17番染色体上のp53癌遺伝子などの腫瘍抑制遺伝子は、HBV依存性肝発癌において重要な役割を果たす可能性がある。肝細胞癌患者の80%において、トランスフォーミング増殖因子α（TGF-α）が過剰発現している。TGF-αは補因子として作用する可能性がある。組織化学染色による研究では、TGF-αはHBs抗原と同じ肝細胞に局在するが、腫瘍細胞には存在しないことが示されている。

最も重大な前癌状態は、肝硬変に至る慢性B型肝炎です。HBVは、統合、トランス活性化、腫瘍抑制遺伝子の変異、TGF-αレベルの上昇を通じて、癌の発生を引き起こします。

HDV に感染した HBsAg キャリアでは肝細胞癌の発生率が低くなりますが、これは HDV の抑制効果によるものと考えられます。

C型肝炎ウイルスへのリンク

HCV感染の発生率と肝細胞癌の罹患率には明らかな関係がある。日本では、肝細胞癌患者のほとんどで血清中に抗HCV抗体が検出され、約半数の症例に輸血歴がある。イタリア、スペイン、南アフリカ、米国でも、肝細胞癌の発生率とHCVの間には明らかな相関関係が認められる。香港などのHBV感染が風土病となっている地域では、肝細胞癌の発生におけるHCVの役割は小さい。疫学研究の結果は、第一世代の検査よりも正確なHCV感染診断法の導入の影響を受けており、そのため南アフリカにおける肝細胞癌におけるHCV感染の発生率は46.1%ではなく19.5%であった。米国では、肝細胞癌（HBs抗原陰性）患者の43%に、第二世代検査システムまたは血清および肝臓中のHCV RNAを用いて抗HCV抗体が検出されています。肝細胞癌の発症において、HCVはHBVよりも重要な病因的役割を果たしていると考えられます。抗HCV抗体保有患者の肝細胞癌発症率は、HBs抗原保有患者の4倍です。HCV感染における肝細胞癌の発症は、ウイルスの遺伝子型に依存しません。

米国におけるHCV関連肝細胞癌の発生率が日本に比べて低いのは、患者の年齢に関係しています。肝細胞癌は感染後10～29年で発症します。日本では、HCV感染は主に幼少期に、不衛生な注射器を用いた注射によって発生したと考えられます。一方、米国では主に成人期（薬物依存、輸血）に感染し、生涯で肝細胞癌を発症する時間がありませんでした。

HBVとは異なり、HCVはRNA含有ウイルスであり、逆転写酵素を欠いているため、宿主細胞のゲノムに組み込むことができません。肝細胞癌の発生過程は不明ですが、肝硬変を背景に発生すると考えられています。しかしながら、これらの患者の腫瘍および周囲の肝組織ではHCVゲノムが検出されます。

肝細胞癌の発症には HBV と HCV の相互作用がある可能性があり、HCV と HBV の同時感染 (HBsAg 陽性) の患者では、抗 HCV のみの患者よりも肝細胞癌を発症する頻度が高くなります。

HCV キャリアは HBV キャリアと同様に、超音波検査と血清アルファフェトプロテイン (アルファ FP) レベルを使用して、定期的に肝細胞癌の検査を受ける必要があります。

アルコール摂取との関係

北欧と北米では、アルコール依存症患者、特に高齢者の原発性肝細胞癌発症リスクは4倍高くなります。アルコール依存症患者は常に肝硬変の兆候を示しており、アルコール自体は肝臓の発癌物質ではありません。

アルコールはHBVの共発癌物質となる可能性があります。アルコール性肝硬変に合併した肝細胞癌の患者では、B型肝炎マーカーがしばしば検出されます。アルコール刺激による酵素誘導は、共発癌物質の発癌物質への変換を促進する可能性があります。また、アルコールは免疫抑制作用によって発癌を促進する可能性があります。アルコールは発癌物質を介したDNAアルキル化を阻害します。

アルコール性肝硬変患者の肝細胞癌では、変性した肝細胞のDNAにHBV DNAが埋め込まれていることがあります。しかし、アルコール依存症患者では、HBV感染（現在または過去）がない場合でも肝細胞癌を発症する可能性があります。

マイコトキシン

最も重要なマイコトキシンは、カビの一種であるアスペルギルス・フラビス（Aspergillus flavis）によって産生されるアフラトキシンです。ニジマス、マウス、モルモット、サルにおいて顕著な発がん性を示します。アフラトキシンの発がん性に対する感受性には種差があります。カビに含まれるアフラトキシンなどの有毒物質は、特に熱帯地域で保管されている場合、落花生や穀物などの食品に容易に混入する可能性があります。

アフリカ各地において、食物中のアフラトキシン濃度と肝細胞癌の発生率との間に正の相関関係があることが報告されています。アフラトキシンは、B型ウイルス性肝炎において発癌促進物質として作用する可能性があります。

モザンビーク、南アフリカ、中国で行われた研究では、食品中のアフラトキシン濃度の上昇と関連する腫瘍抑制遺伝子p53の変異が発見されました。アフラトキシンへの曝露量が少ない英国では、肝臓がん患者におけるこれらの変異はまれでした。

人種と性別

肝細胞癌の発症に遺伝的素因が関与しているという証拠はありません。

世界中で、肝細胞癌は男性に女性の3倍多く発生しています。これは、男性におけるHBV保有率の高さが部分的に説明できます。腫瘍細胞におけるアンドロゲン受容体の発現増加とエストロゲン受容体の抑制が関与している可能性があります。この現象の生物学的意義は不明です。

他の要因の役割

肝細胞癌が自己免疫性慢性肝炎や肝硬変の経過中に合併することは稀です。

アフラトキシンの摂取と肝細胞癌の発生率

国	地形	アフラトキシン消費量、1 日あたり ng/kg	10万人あたりの年間肝細胞癌の発生頻度
ケニア	高地	3.5	1,2
タイ	ソンクラ市	5.0	2.0
スワジランド	ステップ（海抜の高い地域）	5.1	2,2
ケニア	中程度の高さの山	5.9	2.5
スワジランド	ステップ（平均海抜高度）	8.9	3.8
ケニア	低い山	10.0	4.0
スワジランド	レボンボヒルズ	15.4	4.3
タイ	ラチャブリー市	45.6	6.0
スワジランド	ステップ（海抜が低い）	43.1	9.2
モザンビーク	イニャンバネ市	222.4	13.0

ウィルソン病や原発性胆汁性肝硬変では、肝細胞癌も非常にまれです。

肝細胞癌は、ヘモクロマトーシス患者の一般的な死因です。α1-アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵病1型、晩発性皮膚ポルフィリン症でもよく見られ_ます。

肝細胞癌は、腎移植を受けた患者に対する強力な免疫抑制療法の合併症である可能性があります。

肝吸虫症は肝細胞癌や胆管細胞癌を合併することがあります。

住血吸虫症と肝臓がんの間には確立された関連性はありません。

アフリカと日本では、肝細胞癌は下大静脈の膜性閉塞と関連しています。