D型肝炎 - 原因と病態

1977年、イタリアの研究者グループが、ウイルス性B型肝炎患者の肝細胞から、これまで知られていなかった抗原を発見しました。これはBウイルスの4番目の抗原（既知の抗原であるHBs、HBc、HBeからの類推）であると考えられ、ギリシャ語アルファベットの4番目の文字にちなんで「デルタ」と命名されました。その後、デルタ抗原を含む血清をチンパンジーに感染させた実験により、これが新しいウイルスであることが証明されました。WHOの提案により、ウイルス性D型肝炎の原因ウイルスは、肝炎デルタウイルス（HDV）と命名されました。多くの研究者は、HDVを既存の分類カテゴリーのいずれにも当てはめず、新しい属であるデルタウイルスの唯一の代表例と見なしています。HDVの特殊性は、デルタ粒子のゲノムにウイルスのエンベロープタンパク質をコードする領域が含まれていないことに起因しています。 HDV のこの特徴は、別のウイルス (HBV) に感染しなければ感染を引き起こすことができないことと相まって、この感染性病原体を研究した初期の頃には、ウイロイドまたはウイソイドとして分類されていました。

HDV（D型肝炎ウイルス）は、直径約36nm（28～39nm）の球状粒子で、既知の動物ウイルスの中で最も小さいものです。約70個のデルタ抗原（HDAg）サブユニットとHDV RNAからなるヌクレオカプシド（18nm）で構成されています。外殻はHBV表面抗原によって形成されます。HDVの外殻はHBsAgによって代表されます。

HDAgには、分子量24 kDa（HDAg-S）と27 kDa（HDAg-L）の2種類があり、ウイルスの生命活動において顕著な機能的違いがあります。現在、小型のHDAg-SはHDVの複製に必要であり、HDV RNAの複製速度（ウイルス複製の転写活性化因子）を高め、大型のHDAg-Lはウイルス粒子の組み立てに関与し、HDVの複製速度を低下させると考えられています。さらに、HDAg-Lはウイルスタンパク質の細胞内移動に関与しています。デルタ抗原は、感染した肝細胞の核、核小体、または核質に局在します。HDAgは顕著なRNA結合活性を有しています。この結合の特異性により、他のウイルスRNAおよび細胞RNAとの相互作用が起こらないことが決定されます。 HDV ゲノムは、長さが約 1700 ヌクレオチドの負極性の一本鎖環状 RNA 分子で表されます。

HBVとHDVの相互作用は、HB抗原の助けを借りてHDVの外膜形成を決定づけるだけでなく、おそらくは未だ十分に解明されていない他のメカニズムも決定づける。現時点では、HDVがHBVの複製を阻害し、急性感染（重複感染）におけるHBe抗原およびHBs抗原の発現を低下させ、DNAポリメラーゼ活性を抑制する能力があることは疑いの余地がない。

HDVには3つの遺伝子型と複数のサブタイプがあります。遺伝子型Iは世界中のあらゆる地域で一般的であり、主にヨーロッパ、ロシア、北米、南太平洋地域、中東で流行しています。遺伝子型IIは台湾と日本列島で一般的です。遺伝子型IIIは主に南米と中央アフリカ共和国で見られます。すべてのHDV遺伝子型は、1つの血清型に属します。

HDVは高温に耐性があり、酸や紫外線の影響を受けません。アルカリやプロテアーゼによって不活化されます。繰り返しの凍結・解凍も活性に影響を与えません。

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D型肝炎の病因

HBVキャリアの体内に侵入したデルタウイルスは、複製に有利な条件を満たす。すなわち、直ちにHBs抗原の殻で自身を包み込み、その後、肝細胞表面に存在する重合アルブミンがHDVの外殻を形成するHBs抗原と親和性を持つため、肝細胞内に侵入する。HDVの肝外複製は未だ確立されていない。

デルタウイルスは、HBVと同様に、直接的な細胞変性作用と免疫介在性作用の両方を有します。細胞変性作用の証拠の一つとして、D型肝炎患者の肝組織の形態学的検査において、炎症性変化よりも壊死性変化が顕著に優位であることが示されます。同時に、重篤な免疫疾患においてHDVの細胞変性作用が認められないというデータも得られており、これは免疫介在性肝細胞障害のメカニズムが存在することを示唆しています。

デルタウイルスに感染した場合、混合感染と重複感染という2種類のデルタ感染が考えられます。重複感染は、HDVがHBVと同時に健康な人の体内に侵入した場合に発生します。重複感染は、Bウイルスに感染したことがある人（B型肝炎ウイルスまたはHBs抗原キャリアの患者）がデルタウイルスにさらに感染した場合に発生します。

混合感染の結果として発症する肝炎は、通常、HBV混合病因の急性肝炎、HDV混合病因の急性肝炎、またはデルタ病原体を伴う急性B型肝炎と呼ばれ、両ウイルスが病因に関与していることを強調しています。HDVの産生はHBVと同時に起こりますが、デルタウイルスの活発な複製はHBVの構造成分（HBs抗原）の発達に続いて起こり、その期間はHBs抗原血症の期間によって制限されます。混合病因の肝炎は、両ウイルスが体内から排除された後に治まります。重複感染の場合、急性ウイルス性デルタ肝炎が発症し、これは通常、B型ウイルス性肝炎キャリアの急性デルタ（重複）感染と呼ばれます。

この場合、HBVが肝障害の発症に関与する程度はごくわずかであり、結果として生じる病理学的変化および臨床症状はすべてデルタウイルスの作用によって引き起こされます。通常、急性の自己限定的な経過を辿る重複感染とは異なり、重複感染は、広範囲の肝壊死または急速に進行する肝硬変に至るまでの重篤な進行過程を特徴とします。これは、慢性HBV感染（HBsAgキャリア、B型肝炎ウイルス患者）では、肝臓においてHBsAgが常に大量に生成され、HDVが複製し、その損傷効果を発揮するのに非常に好都合な条件が整うためです。ほとんどの研究者は、デルタ肝炎に固有の特異的な病理形態学的徴候を発見していません。重複感染では、「純粋な」急性B型肝炎と同様の変化が見られますが、肝細胞における壊死過程は通常より顕著です。慢性ウイルス性D型肝炎は、顕著な門脈周囲肝炎を伴う小葉の著しい炎症性および壊死性変化、肝臓におけるプロセスの高活性（中等度および重度の活動性の慢性活動性肝炎が優勢）、肝臓構造の急速な破壊、および病気の初期段階（2～5年）での肝硬変の形態学的兆候の出現の可能性を特徴とします。