多発性骨髄腫

多発性骨髄腫（骨髄腫症、形質細胞骨髄腫）は、モノクローナル免疫グロブリンを生成し、近くの骨を侵して破壊する形質細胞腫瘍です。

この疾患の最も一般的な症状は、骨痛、腎不全、高カルシウム血症、貧血、および反復性感染症です。診断には、Mタンパク質（尿中にしばしば存在し、血清中には存在しない）、骨の破壊的変化、尿中軽鎖の検出、および骨髄中の形質細胞数の増加が必要です。通常、骨髄生検が必要となります。特異的な治療法としては、標準的な化学療法（通常はアルキル化剤、グルココルチコイド、アントラサイクリン、サリドマイドを併用）と、高用量メルファランと自家末梢血幹細胞移植が挙げられます。

多発性骨髄腫の発生率は人口10万人あたり2～4人です。男女比は6:1で、患者の多くは40歳以上です。黒人の発生率は白人の2倍です。原因は不明ですが、染色体や遺伝的要因、放射線、化学物質などが関与していると考えられています。

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多発性骨髄腫の病態生理学

形質細胞腫瘍（形質細胞腫）は、多発性骨髄腫患者の約55%でIgGを産生し、約20%でIgAを産生します。尿中に遊離モノクローナルKまたはX軽鎖が存在するベンス・ジョーンズ蛋白尿は、これらの患者の40%で認められます。患者の15～20%では、形質細胞がベンス・ジョーンズ蛋白のみを分泌します。これらの患者は、他の骨髄腫患者と比較して、骨破壊、高カルシウム血症、腎不全、アミロイドーシスの発生率が高くなります。IgD型骨髄腫は約1%の症例で発生します。

びまん性骨粗鬆症、つまり骨組織の局所的破壊は、骨盤骨、脊椎、肋骨、頭蓋骨に最も多く発生します。病変は、骨組織が拡散性形質細胞腫に置き換わること、または悪性形質細胞から分泌されるサイトカインによって破骨細胞が活性化されることによって引き起こされます。骨溶解性病変は通常は多発しますが、孤立性の骨内腫瘍がみられることもあります。骨外性形質細胞腫はまれですが、あらゆる組織、特に上気道に発生する可能性があります。

高カルシウム血症と貧血が通常認められます。腎不全（骨髄腫腎）もよくみられますが、これは尿細管へのタンパク質塊の貯留、尿細管上皮細胞の萎縮、そして間質線維化の進行によって引き起こされます。

細菌感染症に対する感受性の増大は、正常な免疫グロブリンの産生低下やその他の要因によるものです。二次性アミロイドーシスは骨髄腫患者の10％に発生し、最も多くみられるのはベンス・ジョーンズ蛋白尿の患者です。

多発性骨髄腫の症状

多発性骨髄腫の最も一般的な症状は、持続的な骨痛（特に脊椎および胸部）、腎不全、および反復性細菌感染症です。病的骨折はよく見られます。脊椎の破壊は、脊髄圧迫および下半身麻痺を引き起こす可能性があります。主な症状は多くの場合貧血であり、これが患者の診察の唯一の理由となることもあります。一部の患者では、過粘稠度症候群（以下を参照）の症状が見られます。末梢神経障害、手根管症候群、異常出血、および高カルシウム血症の症状（例：多尿、多飲）はよく見られます。多発性骨髄腫患者では、リンパ節腫脹および肝脾腫はまれです。

多発性骨髄腫の診断

40歳以上の患者で、原因不明の骨痛（特に夜間または安静時）、その他の典型的な症状、あるいは血中および尿中のタンパク質濃度の上昇、高カルシウム血症、腎不全、貧血などの臨床検査値の異常が認められる場合、多発性骨髄腫が疑われます。評価には、通常の血球算定、タンパク質電気泳動、X線検査、骨髄検査が含まれます。

多発性骨髄腫の症状の多様性

形状	特性
髄外形質細胞腫	形質細胞腫は骨髄の外で発見されます。
孤立性骨形質細胞腫	形質細胞腫の単一骨病変で、通常はMタンパク質を産生する
骨硬化性骨髄腫（POEMS症候群）	多発神経障害（慢性炎症性多発神経障害）、臓器腫大（肝腫大、脾腫大、リンパ節腫脹）、内分泌障害（例：女性化乳房、精巣萎縮）、Mタンパク質、皮膚変化（例：色素沈着過剰、毛髪成長増加）
非分泌型骨髄腫	血清および尿中にMタンパク質が存在しない、形質細胞中にMタンパク質が存在する

標準的な血液検査には、血球算定、赤沈、血液化学検査が含まれます。貧血は患者の80%に認められ、通常は正球性正色素性で、通常3～12個の赤血球を含む多発性凝集塊を形成します。

白血球数と血小板数は通常正常です。BUN、血清クレアチニン、尿酸値はしばしば上昇し、赤沈は100mm/時を超えることがあります。アニオンギャップは低い場合もあります。診断時に高カルシウム血症が認められる症例は10%に認められます。

血清タンパク質電気泳動を実施し、明確な結果が得られない場合は、24時間尿濃縮タンパク質電気泳動を実施します。血清タンパク質電気泳動では、患者の80～90%でMタンパク質が検出されます。残りの10～20%の患者では、通常、遊離モノクローナル軽鎖（ベンス・ジョーンズタンパク質）またはIgDが検出されます。これらの患者では、尿タンパク質電気泳動でほぼ確実にMタンパク質が検出されます。免疫固定電気泳動では、Mタンパク質の免疫グロブリンクラスが同定され、血清タンパク質免疫電気泳動が偽陰性であった場合でも、軽鎖タンパク質が検出されることがよくあります。血清タンパク質電気泳動が陰性で、骨髄腫が強く疑われる場合は、免疫固定電気泳動が推奨されます。

レントゲン検査には、骨格の一般的な画像が含まれます。症例の80%では、びまん性骨粗鬆症または円骨の骨溶解性変化が認められます。放射性核種による骨スキャンでは、通常、有益な情報が得られません。MRIはより詳細な画像を提供するため、疼痛や神経症状があり、従来のレントゲン検査でデータが得られない場合に推奨されます。

骨髄穿刺および骨髄生検も行われ、形質細胞のびまん的な分布または集積が明らかになることで骨髄腫瘍の存在が示唆されます。骨髄損傷は通常不均一で、成熟度の異なる形質細胞数の増加が認められる場合が多くあります。形質細胞の数が正常な場合もあります。形質細胞の形態は、合成される免疫グロブリンの種類に依存しません。

血清 M タンパク質がみられる患者の場合、ベンス ジョーンズ タンパク尿値が 300 mg/24 時間を超え、骨溶解性病変（転移性癌または肉芽腫性疾患の証拠なし）があり、骨髄中に形質細胞が増加している場合は、骨髄腫が疑われます。

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多発性骨髄腫の治療

患者には広範な支持療法が必要です。外来での支持療法は骨密度の維持に役立ちます。鎮痛薬と緩和目的の放射線療法（18～24Gy）は骨痛を軽減します。しかし、放射線療法は化学療法の作用を妨げる可能性があります。すべての患者は、骨合併症のリスクを低減し、骨痛を軽減し、抗腫瘍作用を有するビスホスホネート製剤の投与を受けるべきです。

十分な水分補給は腎障害の予防に重要です。長期にわたる重度のベンス・ジョーンズ蛋白尿（1日10～30g）の患者であっても、1日2000ml以上の尿量を維持すれば腎機能は維持できます。ベンス・ジョーンズ蛋白尿の患者では、高浸透圧静脈内造影剤投与に伴う脱水により急性腎不全が生じる可能性があります。

高カルシウム血症は、十分な水分補給とビスホスホネート製剤で治療されますが、プレドニゾロン60～80mgを1日1回経口投与する場合もあります。ほとんどの患者ではアロプリノールは必要ありませんが、腎不全または高尿酸血症の症状がある場合は、1日300mgの投与が適応となります。

肺炎球菌感染症およびインフルエンザに対する予防ワクチン接種が適応となります。抗生物質は、細菌感染症が確認された場合に処方されますが、日常的な予防的抗生物質投与は推奨されません。予防的静脈内免疫グロブリン投与は、感染性合併症のリスクを軽減する可能性があり、通常は繰り返し感染症を発症する患者に処方されます。

化学療法で改善しない貧血患者には、遺伝子組換えエリスロポエチン（40,000単位、週3回皮下注射）が使用されます。貧血が心血管障害につながる場合は、赤血球輸血が行われます。過粘稠度症候群が発生した場合は、血漿交換療法が行われます。血清または尿中のMタンパク質を低下させるには、化学療法が適応となります。細胞増殖抑制後の好中球減少症は、感染症の発症に寄与する可能性があります。

標準的な化学療法は通常、6週間ごとの経口メルファラン（0.15 mg/(kg x 日) 経口）とプレドニゾロン（20 mg を 1 日 3 回）の投与から成り、3～6 か月後に反応を評価します。多剤併用化学療法は、薬剤の静脈内投与を伴うさまざまなレジメンを使用して実施できます。これらのレジメンでは、メルファランとプレドニゾロンの併用と比較して長期生存は改善されませんが、腎機能障害のある患者ではより迅速な反応が得られる可能性があります。自家造血幹細胞移植は、心臓、肝臓、肺、および腎臓の機能が十分で、標準的な化学療法を数回実施した後に病状が安定しているか良好な反応を示している 70 歳未満の患者に適応となります。これらの患者は、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメタゾン、またはデキサメタゾンとサリドマイドによる初期化学療法を受けます。骨髄増殖因子（MGF）の投与が必要な場合、骨髄機能を抑制する薬剤、アルキル化剤、ニトロソウレア系薬剤は処方されません。骨髄非破壊的前処置（低用量シクロホスファミドおよびフルダラビン、放射線療法など）を伴う同種移植は、毒性の軽減と免疫同種抗骨髄腫効果の存在により、一部の患者において無病生存期間を5～10年に延長させる可能性があります。この治療法は、生理的予備能が良好な55歳未満の患者に適応となります。再発性または難治性骨髄腫では、新しい薬剤（サリドマイド、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤）が使用され、これらの薬剤の第一選択治療としての有効性が研究されています。

維持療法は、インターフェロンなどの非化学療法薬を用いた治療法です。これらの薬剤は長期的な効果をもたらしますが、副作用も伴います。グルココルチコイドを維持療法として用いることが研究されています。

多発性骨髄腫の予後

多発性骨髄腫は進行性疾患であり、標準化学療法では中央生存期間が約3～4年、高用量化学療法と幹細胞移植では約4～5年です。治療により、患者の60%において生活の質と平均余命が向上します。診断時の予後不良徴候としては、血清または尿中のMタンパク質の高値、血清β2ミクログロブリン値の上昇_（ 6μg/ml超）、びまん性骨病変、高カルシウム血症、貧血、腎不全などが挙げられます。