思春期遅滞の原因と病態

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体質性思春期遅延は通常、遺伝性です。この症候群の発症は、視床下部-下垂体機能の活性化を遅らせ、視床下部GnRHの脈動性分泌を抑制する病因によって引き起こされます。これらの影響の病態メカニズムは未だ解明されていません。思春期遅延児における視床下部-下垂体機能のモノアミン制御に関する研究は数多く行われてきました。カテコラミン濃度の変化には、ノルエピネフリンおよびアドレナリン濃度の低下とセロトニン濃度の上昇という一般的な傾向が認められています。思春期遅延のもう一つの推定原因は機能性高プロラクチン血症であり、これはドパミン作動性緊張の低下と関連している可能性があり、その結果、性腺刺激ホルモンおよび成長ホルモンの脈動性分泌が減少すると考えられます。

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（中枢性発生）における思春期遅延

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症における思春期遅延の原因は、中枢神経系の先天性または後天性障害の結果として生じるゴナドトロピンホルモンの分泌不足です。

思春期遅延は、中枢神経系の嚢胞および腫瘍（ラトケ嚢胞、頭蓋咽頭腫、胚細胞腫、視神経および視床下部の神経膠腫、星細胞腫、プロラクチノーマ、副腎皮質刺激ホルモン産生腫瘍、成長ホルモン産生腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群 I 型患者の下垂体腺腫を含む下垂体腫瘍）の患者で観察されています。

思春期遅延は、脳血管の発達異常、中隔視神経領域および下垂体前葉の形成不全、中枢神経系の感染後（結核、梅毒、サルコイドーシスなど）および放射線後（腫瘍増殖部位への放射線照射）、頭部外傷（出産時および脳神経外科手術時）のある患者に発生します。

思春期遅延を伴う家族性および散発性の先天性疾患としては、プラダー・ワイリー症候群、ローレンス・ムーン・バーデット・ビードル症候群、ラッセル・シルバー症候群、ハンド・シューラー・クリスチャン症候群、または組織球症X（ランゲルハンス細胞およびその前駆細胞による下垂体および視床下部の組織球症）、およびリンパ球性下垂体炎などの症候群が知られています。低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の発症は、KALI遺伝子（カルマン症候群）、FGFR1、GPR54、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）受容体遺伝子、レプチン遺伝子の変異による視床下部のGnRH分泌能力の先天的欠如または低下、および下垂体 - ゴナドトロピン（PROP、HESX、およびRGH遺伝子の変異による多くの刺激ホルモンの欠乏、FSH bサブユニット遺伝子、プロホルモン転換酵素-1の変異によるFSH単独の欠乏）によって引き起こされます。

思春期遅延は、重度の慢性全身性疾患の結果として起こることもあります。これには、非代償性心疾患、気管支肺機能不全、腎機能不全、肝機能不全、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ゴーシェ病におけるヘモジデローシス、消化器疾患（セリアック病、膵炎、吸収不良の兆候を伴う大腸炎、クローン病、嚢胞性線維症）、非代償性内分泌疾患（甲状腺機能低下症、糖尿病、イツェンコ・クッシング病および症候群、先天性レプチン欠乏症および成長ホルモン欠乏症、高プロラクチン血症）、エイズを含む慢性感染症などが挙げられます。

思春期遅延は、栄養不良または食事制限違反（強制的または人為的な飢餓、神経性および心因性の拒食症または過食症、過食）のある少女、個人の生理的能力に見合わない身体活動の増加（バレエ、体操、陸上競技、重量挙げ、フィギュアスケートなど）、治療目的でのグルココルチコイドの長期使用、麻薬性および有毒な向精神薬の乱用のある少女に発生することがあります。

思春期の遅れは、環境要因の影響を受けて発症することがあります。たとえば、血清中の鉛含有量が 3 μg/dl を超えると、性的発達が 2 ～ 6 か月遅れます。

高ゴナドトロピン性性腺機能低下症（性腺形成）における思春期遅延

性腺機能不全は、生殖器系の視床下部-下垂体領域における卵巣ステロイドの阻害効果を弱め、それに反応してゴナドトロピンの分泌を増加させます。

高ゴナドトロピン性性腺機能低下症における思春期遅延の最も一般的な原因は、ヒト個体発生の重要な時期における性腺または精巣の無形成または形成不全（原発性高ゴナドトロピン性性腺機能低下症）です。高ゴナドトロピン性性腺機能低下症の主な原因は、染色体異常および遺伝子異常（ターナー症候群およびその変異型）、家族性および散発性の卵巣胚形成異常（核型46.XXおよび46.XYの純粋型性腺形成不全症）です。46.XY性腺形成不全症の発症は、男性型に応じた分化に関与する遺伝子の変異によって引き起こされます。胎生期の性腺形成障害の結果として、女性患者の性腺は結合組織線維または未分化性腺であり、男性性腺の要素（セルトリ細胞、ライディッヒ細胞、管状構造）が存在します。抗ミュラー管ホルモン（MIS）およびアンドロゲンの影響を受けない場合、内性器および外性器の発達は女性のタイプに応じて起こります。

正常な胚形成を阻害する要因としては、黄体形成ホルモン（LH）および卵巣形成ホルモン（FSH）のβサブユニット遺伝子の不活性化変異、ならびにこれらのホルモンの受容体遺伝子の変異などが挙げられます。原発性卵巣不全は、自己免疫疾患の結果として発生することがあります。例えば、核型46.XXまたは47.XXXで性腺形成不全を伴う一部の患者の血清では、性腺機能不全に加えて、卵巣細胞、甲状腺細胞、膵臓細胞の細胞質成分に対する高力価の抗体が検出されました。これらの患者は、甲状腺機能低下症や糖尿病の兆候も示します。

性腺機能不全は、正常に発達した卵巣がゴナドトロピン刺激に対する抵抗性を獲得した場合や、卵巣の早期疲弊によって発生することがあります。卵巣形成不全を伴うまれな自己免疫疾患には、毛細血管拡張性運動失調症候群などがあります。

原発性卵巣不全を引き起こす可能性のある代謝障害には、卵巣ホルモンの合成に関与する酵素の欠損が含まれます。20,22-デスモラーゼの形成を担う遺伝子の機能変異を持つ人は、正常な卵母細胞群を有しますが、ステロイドホルモンの生合成に欠陥があるため、卵巣はアンドロゲンとエストロゲンを分泌できません。17α-ヒドロキシラーゼの作用段階でのステロイド生成の阻害は、プロゲステロンとデオキシコルチコステロンの蓄積につながります。この変異は家族内で垂直に伝達され、男女ともに発症する可能性があります。ホモ接合体である人の中には、性腺形成不全症を呈する人もいます。思春期まで生き延びた女児は、思春期の遅れ、持続性高血圧、および高プロゲステロン血症を呈します。

性発達および身体発達の遅れを伴う遺伝性酵素欠損症にガラクトース血症があります。この常染色体劣性疾患は、ガラクトースをグルコースに変換する酵素であるガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼの欠損を特徴とします。

女子の思春期遅延は、後天性卵巣不全（幼少期の卵巣摘出、放射線療法または細胞毒性化学療法による卵胞器官の損傷など）が原因である可能性があります。両側卵巣捻転、自己免疫性卵巣炎、感染性および化膿性炎症過程の後に、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症を発症したという報告もあります。

原発性無月経を伴う思春期遅延の原因となる精巣女性化症候群は、思春期遅延の真の形ではないため、別の章で説明します。

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