持続性乳汁分泌-無月経症候群の治療

薬物療法は、視床下部-下垂体起源の持続性乳汁漏出性無月経症候群（SPGA）のあらゆる形態の治療において重要な位置を占めています。腺腫の場合は、脳神経外科的介入または放射線療法を補完、あるいは併用します。1970年代まで、SPGAは不治の病と考えられていました。しかし、半合成麦角アルカロイドであるパロデル（ブロモクリプチン）が医療に導入されたことで、この考え方は変わりました。パロデルは視床下部および下垂体のドーパミン作動薬（DA模倣薬）としての性質を持ち、プロラクチノーマの遺伝子装置に作用することで、一部の患者においてプロラクチノーマの増殖を阻害する能力も持っています。

さまざまな治療法の適用順序とそれぞれの特定のケースにおけるその選択については、依然として議論が続いています。

持続性乳汁漏出性無月経症候群の「特発性」型において、パロデルによる治療は、妊孕性の回復、月経周期の正常化、そして高プロラクチン血症に伴う性機能、内分泌代謝、および情緒・個人的障害の解消に適応されます。「特発性」型から微小腺腫への移行を伴う疾患の単一発生という概念が正しいとすれば、パロデルの使用は予防的価値を持つ可能性があります。

パーロデルは計画に従って使用され、最初は1.25 mg（0.5錠）を1日1〜3回食事中に服用し、さらに2.5 mg（1錠）を1日2〜4回に増やします。難治性患者では、大幅に高い用量が許容されます。パーロデルを1回服用すると、プロラクチン分泌が平均12時間抑制されます。この薬はプロラクチンレベルを正常まで下げ、乳汁分泌を減らし、2相月経周期を回復させます。排卵は治療の4〜8週目に起こります。不妊症が高プロラクチン血症のみによって引き起こされる場合、75〜90％の症例で生殖能力の回復が可能です。治療中、ほとんどの患者は体重が減少し、頭痛は少なくなります。性的障害の減少、感情的背景の改善、ニキビ、流涎の減少、および発毛の正常化に気付く人もいます。この薬は比較的忍容性が高いですが、副作用としては吐き気、便秘、鼻づまり、めまいなどが考えられます。治療中にこれらの副作用は減少または停止し、一時的に薬の投与量を減らす必要がある場合もあります。腺腫の患者では、パロデルは主にプロラクチン分泌の違反と腫瘍細胞の大きさの減少を引き起こしますが、それほど頻繁ではありませんが、腫瘍細胞のジストロフィーおよび変性変化（壊死に至る）、最終的には細胞の退縮とサイズの減少、そして時には腫瘍の完全な消失を引き起こします。治療の効果は腫瘍の分化の程度に依存し、分化が進んでいるほど強くなります。薬剤耐性（つまり、薬剤の投与量を25 mg /日、10錠/日に増やしてもプロラクチン値が低下しない）はまれです。プロラクチン濃度を正常化するパロデルによる治療で排卵が起こらない場合は、この薬剤とゴナドトロピンまたはクロミフェンの併用療法が使用されます。

パーロデルを服用した母親から生まれた子どもの発達異常は、一般人口と比較してそれほど多くありません。この薬には流産作用はありません。一部の研究者は、「パーロデルベビー」群では男児が優勢で、精神発達が比較的早いことを指摘しています。妊娠を希望しない女性におけるパーロデルの継続使用期間については、コンセンサスが得られていません。この薬の長期使用に伴う最も深刻な合併症は肺胞線維症の発症と考えられていますが、これは実際には極めて稀です。この薬を長期使用したラットの子宮内膜における増殖プロセスの活性化に関する既存の実験データは、臨床現場に無批判に転用することはできません（実験におけるパーロデルの使用期間と用量は臨床状況とは比較になりません）。それでも、プロラクチン値をモニタリングしながら、注意を払い、定期的に（12～16ヶ月の治療後、3～4ヶ月間）パーロデルの服用を中断する必要があることを示しています。妊娠を希望しない持続性乳汁漏出性無月経症候群の患者では、内分泌代謝障害や性機能障害がない場合は、自然寛解の可能性があるため、パロデルによる治療を行わずに観察のみに留めることも可能であると考えられます。

微小プロラクチノーマは、薬物療法と、穏やかな外科的介入（経蝶形骨洞顕微手術または凍結療法）の両方で治療可能です。神経外科的介入を支持する研究者もいれば、妊娠中の微小腺腫の進行性増殖が極めて稀であること、パーロデルの抗増殖作用、そして外科的治療中に下垂体機能不全が生じる可能性も否定できないことを考慮し、妊娠を希望する微小プロラクチノーマの女性は、妊娠前および妊娠中に腫瘍の進行性増殖の兆候が現れた場合はパーロデルによる治療を受けるべきであると考える研究者もいます。

急速な増殖傾向を示す大腺腫の場合、神経外科的介入が優先されます。同時に、手術不能な腫瘍が浸潤性に増殖している場合は、パロデルによる術前治療によって浸潤を抑制し、腫瘍を手術可能にすることができます。大腺腫の患者は、原則として手術後もパロデルによる長期治療が必要です。これらの腫瘍におけるこの薬剤の高い抗有糸分裂活性は、プロラクチノーマの増殖遅延、細胞容積の減少、線維化を確実に抑制します。

持続性乳汁漏出性無月経症候群の症状型において、パーロデルは、病因治療が不十分な場合にのみ、また後者（原発性甲状腺機能低下症における甲状腺ホルモン療法、スタイン・レーベンタール症候群におけるクロミフェン）との併用においてのみ、それほど頻繁には使用されません。身体疾患を背景とした症状性持続性乳汁漏出性無月経症候群に対する本剤の適応は確立されていませんが、肝不全および腎不全の場合、特に月経過多の改善のために使用が認められています。

国産医薬品のうち、アベルギン（2-ブロモ-アルファ-ベータ-エルゴクリプチンメシル酸塩）は、平均1日4～16mgの投与量で持続性乳汁漏出性無月経症候群の患者の治療に効果的に使用されています。

高プロラクチン血症の治療のための新しい薬には、長時間作用型ドーパミン作動薬のキナゴリドとカベルゴリンがあります。

キナゴリド（ノルプロラック）は、オクタベンゾキノリン系に属する麦角を含まないドパミン模倣薬です。この薬のD2受容体への選択性は、ドパミン模倣薬理基であるピロールエチルアミンの存在によるものです。キナゴリドは、他の種類の中枢神経系および血管受容体（D1-ドパミン、セロトニン、およびα-アドレナリン）と実質的に相互作用しないため、使用中の副作用の頻度と重症度は、ブロモクリプチンによる治療中よりも大幅に低くなります。キナゴリドの生物学的活性はブロモクリプチンの約35倍高く、以前の治療に抵抗性を示した患者の約50%に効果があります。この薬の平均治療用量は、個人の感受性に依存しますが、1日50～150マイクログラムの範囲で、主に夕方に1回処方されます。

カベルゴリン（ドスティネックス）は、ドパミンD2受容体への高い親和性と選択性を特徴とするエルゴリン誘導体です。単回投与後、プロラクチン抑制効果は21日間持続するため、週1～2回、0.25～2mg、平均1mg、まれに最大4.5mgの用量で処方できます。忍容性と有効性の点では、カベルゴリンはブロモクリプチン、そして場合によってはキナゴリドよりも大幅に優れています。カベルゴリンとキナゴリドは、ブロモクリプチンと同様に、プロラクチン分泌性下垂体腺腫の退縮（完全消失まで）を引き起こします。選択的ドパミン模倣薬の使用により生まれた子供の状態を評価する際に得られた予備的な結果は、これらの薬剤に催奇形性作用がないことを示しています。しかし、高プロラクチン血症による不妊症の治療では、長時間作用型ドーパミン作動薬が胎児に与える影響に関する情報が不足しているため、現在のところブロモクリプチンが好まれています。

予報

外来観察。最新の治療法により、生命予後および妊孕性の温存は良好です。持続性乳汁漏出性無月経症候群の患者は、内分泌専門医による継続的なモニタリングが必要です。プロラクチノーマの場合は、脳神経外科医による観察も適応となります。下垂体の状態に応じて、ダイナミックMRI（推奨）またはCT（1～3年後）、プロラクチン値の測定（年1～2回）、そして6ヶ月に1回の眼科医および婦人科医による診察が行われます。

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持続性乳汁漏出性無月経症候群の予防

持続性乳汁漏出性無月経症候群の様々な形態の病因と病態形成は十分に研究されていないため、この疾患の予防法は近年まで確立されていませんでした。高プロラクチン血症が本疾患の発生に重要な役割を果たしていることが明らかになると、月経周期異常のある患者においては、下垂体プロラクチン産生を増加させる薬剤の服用を控えることが予防策として推奨されるようになりました。高プロラクチン血症を発症する可能性のある内分泌疾患および非内分泌疾患に対する適切な補充療法または治療もまた、持続性乳汁漏出性無月経症候群の予防策となります。