B型肝炎ウイルス血清マーカー

HBs抗原はB型肝炎ウイルスの外部成分であり、急性肝炎患者の血液中に前駆期に出現し、約1～4ヶ月間持続した後、回復期に消失します。血液中のHBs抗原の検出は、B型肝炎ウイルスの持続感染の兆候です。これは慢性肝疾患の患者によく見られます。HBs抗原が「健康保菌」されている場合もあります。

HBeAg - HbsAg 陽性患者の血液中で測定され、急性 B 型ウイルス性肝炎の初期段階で HBsAg の出現直後に検出され、臨床像が現れる頃には消失します。

肝臓の炎症が慢性化すると、HBeAg は HBsAg とともに長期間血液中に残ります。

HBeAg の存在は、B 型肝炎ウイルスの複製段階を反映しており、肝臓での炎症プロセスの高活性と患者の伝染性と相関しています。

HBcAgは血液中では検出されず、肝細胞の核に存在します。近年、免疫電子顕微鏡を用いて、患者の肝細胞の細胞質中にもHBcAgが検出されています。

B型肝炎ウイルスに感染すると、免疫反応の間にウイルス抗原に対する抗体が血液中に現れます。

最初に出現するのは、HbcAg-HBcAb抗体（HbсАgАbо-dy）で、HBsAgの出現から2～4週間後に出現します。この時点で出現する抗体のほとんどはIgMクラス（HBcAblgM）で、患者の血清中に6～9ヶ月間残存します。HBcAblgMの存在は、B型肝炎ウイルスの複製が継続している急性または慢性肝炎を示唆します。やや遅れて、IgGクラスのHBcAbが血中に出現します。これは長年にわたり検出可能です。HBcAblgGの検出は、過去に発症した急性ウイルス性B型肝炎と完全に治癒した急性ウイルス性B型肝炎、そしてB型肝炎ウイルスの持続を示唆する可能性があります。

HBe抗原に対する抗体（HBeAb）は、急性B型ウイルス性肝炎の発症後約2週間で出現し、HBe抗原濃度が低下するにつれて、1～5年以上血中に留まります。HBeAbの出現は、患者の回復、または急性ウイルス性肝炎から慢性肝炎への移行を示します。B型肝炎ウイルスの複製が停止するか大幅に減少する一方で、B型肝炎ウイルスゲノムが肝細胞ゲノムに組み込まれ、炎症プロセスの活性が低下します。

HBsAgに対する抗体（HBsAb）は、急性B型肝炎の発症後3～5ヶ月で検出されます。患者の血液中では5～10年以上検出されることがあります。これらの抗体の出現は感染が免疫によって治癒したことを示していますが、肝細胞中のB型肝炎ウイルスの存在が否定されるわけではありません。

一部の医師は、これらの抗体だけが防御特性を持ち、B 型肝炎ウイルスに対する免疫を提供すると考えています。

B 型肝炎ウイルス自体には直接的な細胞変性作用はありません (つまり、ウイルス自体は肝細胞を破壊しません)。肝障害は、ウイルスが肝細胞に侵入したことに対する身体の顕著な免疫反応によって説明されます。

B 型肝炎ウイルスのライフサイクルには、複製期と統合期の 2 つの段階があります。

複製期には、ウイルスは増殖します。B型肝炎ウイルスの肝向性、すなわち肝細胞への侵入能力は、プレS領域の外膜タンパク質によって決定されます。肝細胞膜上には、プレS1受容体に対応する重合アルブミン領域が存在します。

ウイルスは、肝細胞表面の受容体とプレSタンパク質との相互作用により、肝細胞に付着します。複製段階では、ウイルスDNAが肝細胞核に侵入し、核上でDNAポリメラーゼの助けを借りて、マトリックスのようにウイルスDNA、HBcAg、HBeAg、HBxAg抗原を含むウイルスヌクレオカプシドが合成されます。HBcAgとHBeAg抗原は免疫系の主な標的です。その後、ヌクレオカプシドは核から細胞質へと移動し、そこで外膜タンパク質（HBsAg）が複製され、完全なウイルス粒子が組み立てられます。この際、ウイルスの組み立てに利用されなかった余剰のHBsAgは、細胞間隙を通って血液中に侵入します。ウイルスの完全な組み立て（複製）は、可溶性ヌクレオカプシド抗原であるHBe抗原が肝細胞膜上に提示され、免疫細胞によって「認識」されることで終了します。HBe抗原の血中への分泌は、ウイルスを免疫系の影響から守る上で重要な役割を果たします。循環血中のHBe抗原は、免疫系の両方の側面を抑制することが確認されています。細胞性免疫は、Tリンパ球によるB型肝炎ウイルス抗原の認識過程において重要な役割を果たすγインターフェロンの合成を減少させることによって阻害され、液性免疫はBリンパ球による抗体産生の抑制によって阻害されます。このように、HBe抗原は免疫寛容状態を誘導することができ、感染肝細胞からのHBe抗原の除去を遅らせます。

B型肝炎ウイルスの変異能力は、現在では確立されています。B型肝炎ウイルスのほぼすべての遺伝子において、様々な頻度で変異が起こり得ますが、最も多く見られるのはHBe抗原の合成をコードする遺伝子領域です。変異の結果、ウイルスはHBe抗原を合成する能力を失い、免疫系の監視を逃れて排除を免れることができます。したがって、ウイルスの変異は、免疫系からの防御と人体内でのウイルスの生存（保全）のための手段であると考えられます。Bonino (1994) は、変異したB型肝炎ウイルスを「HBVマイナスHBe抗原」と定義しています。これは、B型肝炎ウイルスによって引き起こされる最も重篤な肝疾患、特に以下の特徴を有するHbe抗原陰性の慢性肝炎においてしばしば検出されます。

• HBV複製マーカーが存在するにもかかわらず血液中にHBeAgが存在しない;
• 血清中のHBV DNAおよび肝細胞中のHBcAgの検出。
• 感染した肝細胞中に細胞質と核の両方の HBV ヌクレオカプシド抗原が存在すること。
• 病気のより重篤な臨床経過;
• HBeAg陽性慢性B型肝炎に比べ、インターフェロン治療に対する反応は顕著ではない。

したがって、HBV マイナス HBeAg 型ウイルスは、細胞病原性が高いか、細胞傷害性 T リンパ球の効率が高いため、野生型 HBV よりも病原性が高くなります。

現在では、「HBV-HBe抗原」はウイルス耐性がない場合には通常検出されるが、耐性がある場合には変異していない（「野生型」）ウイルスが優勢であるという見解がより確固たるものとなっている。変異型HBVが認識されないことで免疫応答が不十分となり、B型肝炎の経過と転帰が変化する。

B 型肝炎ウイルスの複製段階のマーカーは次のとおりです。

• 血液中のHBeAg、HBcAblgM（HBcAbG/HBcAbM比<1.2）、濃度200 ng/lを超えるウイルスDNA（ポリメラーゼ連鎖反応を使用して測定）、DNAポリメラーゼおよびプレS抗原（アルブミン感受性受容体の機能活性を特徴付ける）の検出。
• 肝細胞中のHBeAgおよびHBV DNAの検出。

慢性B型ウイルス性肝炎患者の7～12%では、複製期から非複製期への自発的な移行が起こり得ます（この場合、HBe抗原は血中から消失し、HBeAbが出現します）。肝障害の重症度と患者の感染性は、この複製期の経過によって決まります。

B型肝炎ウイルスの複製は、肝臓だけでなく、造血前駆細胞（骨髄）、内皮、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、腎血管の内皮、胃および腸管間質の腺上皮および線維芽細胞、精巣の間質線維芽細胞、末梢神経節の神経細胞および間質線維芽細胞、真皮の線維芽細胞でも起こることが確認されています。1995年から1996年には、心臓、肺、脳、生殖腺、副腎、甲状腺、膵臓の組織でB型肝炎ウイルスの複製が確認されました。

B 型肝炎ウイルスの肝外複製は、慢性全身感染というさまざまな肝外（全身）症状の発症の原因となる可能性があります。

統合期には、HBsAg遺伝子を含むB型肝炎ウイルス断片が肝細胞のゲノム（DNA）に組み込まれ（埋め込まれ）、主にHBsAgが形成されます。この場合、ウイルスの複製は停止しますが、肝細胞の遺伝子装置はHBsAgを大量に合成し続けます。

ウイルス DNA は肝細胞だけでなく、膵臓、唾液腺、白血球、精子、腎臓の細胞にも組み込まれる可能性があります。

統合期には、臨床的および形態学的寛解が達成されます。この段階では、ほとんどの場合、ウイルスに対する免疫寛容状態が形成され、ウイルスのプロセス活性が抑制され、HBs抗原の保有が維持されます。統合により、ウイルスは免疫制御の影響を受けなくなります。

統合期の血清学的マーカー:

• 血液中にHBsAgのみが存在するか、またはHBcAblGと組み合わせて存在する。
• 血液中にウイルス DNA ポリメラーゼおよび DNA ウイルスが存在しない;
• HBeAg から HBeAb への血清変換（つまり、血液から HBeAg が消失し、HBeAb が出現すること）。

近年、B型肝炎において、ウイルスゲノムの肝細胞ゲノムへの統合は必須ではなく、選択的であることが明らかにされました。急性B型肝炎患者の大多数では、この統合は起こりません。まれに、感染肝細胞のゲノムへの統合を伴わずに慢性HBV感染が発生することがあります。このような患者では、HBVの継続的な活発な複製が記録されます。

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