ビタミンB12欠乏症の症状

_{ビタミンB12}欠乏性貧血には遺伝性のものと後天性のものがあります。

ビタミンB12欠乏性貧血の_遺伝性

これらはまれな病気です。臨床的には、消化管と神経系の損傷を伴う典型的な巨赤芽球性貧血の症状を特徴とします。

_{先天性（遺伝性）ビタミンB12}欠乏性貧血の原因

1. _{ビタミンB12}吸収障害
   1. 内因子の分泌不足：
      1. 先天性内因子欠乏症
         1. 定量的
         2. 定性
      2. 若年性乾癬性貧血（自己免疫性）
      3. 自己免疫性多内分泌障害を伴う若年性心膜貧血（胃粘膜に対する抗体）
      4. IgA欠乏症を伴う若年性悪性貧血
   2. 小腸での吸収不足（ビタミンB12の選択的吸収不良_）。
      1. 異常な内因子
      2. 腸管上皮細胞へのコバラミン輸送の阻害（イメルスルンド・グレスベック症候群）
2. _{ビタミンB12}輸送障害
   1. 先天性トランスコバラミンII欠乏症
   2. 一過性トランスコバラミンII欠乏症
   3. 部分的トランスコバラミンI欠乏症
3. _{ビタミンB12}代謝障害
   1. アデノシルコバラミン欠乏症：コバラミンAおよびB疾患
   2. メチルマロニル CoA ムターゼ欠損症 (mut°、mut~)
   3. アデノシルコバラミンとメチルコバラミンの複合欠乏症：コバラミン病C、D、F
   4. メチルコバラミン欠乏症：コバラミン E および G 疾患。

_{ビタミンB12}吸収障害

これらの疾患は常染色体劣性遺伝で、近親結婚が一般的です。ヒト内因子遺伝子は第10染色体に位置し、イメルスルンド・グレースベック症候群の遺伝子座は第10染色体に位置することが確立されています。この疾患の症状は通常、徐々に現れます。子供は無気力または易怒性、不安、食欲不振に至るまでの食欲減退、体重増加の遅れ、身体発育の遅れを経験します。吐き気、嘔吐、下痢が起こる可能性があります。皮膚と粘膜の蒼白が徐々に増加し、細菌性下顎炎が現れます。アフタ性口内炎、舌炎、肝脾腫が特徴的です。神経障害が典型的で、反射低下、病的反射の出現、運動失調、言語障害、知覚異常、クローヌスおよび昏睡の発生などが考えられます。患者の臨床検査では、血清中のビタミンB12濃度の低下とメチルマロン酸尿が認められます。治療は、ビタミンB12の大量投与（1日1000マイクログラムを少なくとも2週間筋肉内投与）による非経口投与で行います_。臨床_所見および血液学的所見が正常化した後、ビタミンB12による維持療法_{（月1回1000マイクログラムを筋肉内投与）を生涯にわたって行います。遺伝性心不全患者には、ビタミンB12}の非経口投与に加えて、ヒト内因子による補充療法が処方されます。

_{ビタミンB12}輸送障害

先天性トランスコバラミンII欠乏症（TC II）

_{TCはビタミンB12}の主な輸送手段であり、その先天性欠乏症は常染色体劣性遺伝し、ビタミンの吸収と輸送の障害を伴います。この疾患の臨床症状は生後3～5週で認められ、無気力、食欲減退、低栄養の発症を伴う体重増加の遅れ、嘔吐、下痢の出現が特徴です。細胞性および体液性の両方の免疫不全により、再発性感染症が観察されます。後に、神経系の損傷が現れます。末梢血では進行性汎血球減少症が認められます。これは、好中球減少症、血小板減少症を伴う顕著な巨赤芽球性貧血です。血清中のコバラミン値は通常正常です。ホモシスチン尿症およびメチルマロン酸尿症が認められます。 TK II欠損症の診断には、イオン交換クロマトグラフィーまたは「Co B _12」標識ポリアクリルアミドゲルを用いた血清電気泳動が用いられます。TK IIは羊水細胞で合成されるため、TK II欠損症の出生前診断が可能です。

ビタミンB12の吸収障害によって引き起こされる遺伝性ビタミン_{B12欠乏性貧血}

標識	病気の形態
	遺伝性内因子欠乏症（先天性悪性貧血）	若年性悪性貧血（自己免疫性）	自己免疫性多内分泌疾患または選択的IgA欠損症を伴う若年性悪性貧血	イメルスルンド・グレースベック症候群（巨赤芽球性貧血症候群を伴う本態性上皮化）
開発の理由	先天性HF合成欠損またはHF分子の先天性欠陥	胃粘膜からのHFの分泌を阻害する抗体の存在	胃粘膜からのHFの分泌を阻害する抗体の存在	VF-B 12複合体の受容体の欠如により、VF-B 12複合体の腸管上皮細胞への輸送が阻害される
症状の発症時期	生後2年間、時には青年期や成人期にも起こる	9ヶ月～5歳（胎児が子宮内で蓄えたビタミンB12が枯渇する時期）	10歳以上	生後2年間、場合によってはそれ以降
胃粘膜の組織学	粘膜には変化はありません。	粘膜の萎縮	粘膜の萎縮	粘膜には変化はありません。

_{治療：ビタミンB12} 1000mcgを週2回筋肉内投与します。臨床所見および血液学的所見が正常化した後、維持療法として生涯にわたり毎月250～1000mcgのビタミン_{B12を投与します。}

部分的トランスコバラミンI（TK I）欠乏症

TK I（「R-バインダー」またはハプトコリンとも呼ばれる）の部分的な欠乏症が報告されています。このような患者の血清中のビタミンB _{12濃度は非常に低いものの、TK I 濃度は正常値であるため、ビタミンB12}欠乏症の臨床的および血液学的徴候は認められません。TK I 濃度は正常値の2.5～5.4%です。臨床的には、この疾患は脊髄症として現れ、他の原因では説明できません。

_{ビタミンB12}代謝障害

コバラミンは、メチルマロニルCoAムターゼとホモシステインメチオニンメチルトランスフェラーゼ（メチオニンシンテターゼ）という2つの細胞内酵素の補因子です。

メチルマロニルCoAムターゼは、ミトコンドリア酵素であり、メチオニンとその他のアミノ酸（バリン、イソロイシン、スレオニン）を、メチルマロニルCoAからスクシニルCoAへの異性化の段階で異化します。ビタミンB12欠乏症では_、メチルマロニルCoAムターゼの活性が低下し、アミノ酸代謝におけるプロピオン酸経路が阻害されます。中間代謝物であるメチルマロン酸は、スクシニルCoAに変換されずに体外に排出されるため、アミノ酸、炭水化物、脂質の代謝に関連するクレブス回路に入ることなく排出されます。

メチオニン合成酵素は、N-メチルテトラヒドロ葉酸からホモシステインへのメチル基の転移を触媒し、メチオニンを生成します。同時に、葉酸系を活性状態に保ち、ヒスチジン代謝、プリンおよびチミジンの生合成、ひいては核酸合成において、一炭素化合物の転移を担います。ビタミンB ₁₂が欠乏すると、この系によるメチオニンの再合成が停止し、葉酸はメチルテトラヒドロ葉酸の形で蓄積されますが、これは他の反応には利用されません。この酵素は、活発に増殖する骨髄細胞と上皮細胞に含まれています。

メチルマロニルCoAムターゼ活性の低下は、メチルマロン酸排泄量の増加を伴います。メチオニンシンテターゼ活性の低下は、高ホモシステイン血症およびホモシスチン尿症を引き起こします。メチルマロン酸尿症は、血液、尿、および脳脊髄液中に大量の酸が蓄積する重度の代謝性アシドーシスを特徴とします。発生率は1,000人中1人です。

コバラミン代謝異常症はすべて常染色体劣性遺伝性で、臨床症状はそれぞれ異なりますが、出生前診断が可能です。胎児におけるコバラミンA、B、C、E、Fの欠損は、線維芽細胞培養、羊水または母体尿の生化学的検査によって判定されます。場合によっては、子宮内コバラミン投与が奏効することもあります。

アデノシルコバラミン欠乏症：コバラミン A および B 疾患。

アデノシルコバラミンは患者の細胞内で合成されないため、ホモシスチン尿症を伴わないメチルマロン酸尿症を発症します。生後数週間から数ヶ月で、重度の代謝性アシドーシスを発症し、小児の発達遅延につながります。低血糖と高グリシン血症が認められます。血清中のビタミンB12濃度は正常であり、巨赤芽球性貧血は認められません_。

治療：ヒドロキシコバラミンまたはシアノコバラミン 1,000～2,000 mcg を週 2 回、生涯にわたって筋肉内投与します。

メチルマロニルCoAムターゼ欠損症

酵素欠乏症には2つの種類があります。

• mut" - 酵素活性は測定されていません。
• mutrは、高用量のコバラミンによって刺激される可能性のある残留酵素活性です。メチルマロン酸尿症が発生し、重度の代謝性アシドーシスを引き起こします。臨床的には、反復嘔吐による脱水症、筋緊張低下、無気力、発達遅延が認められます。血中および尿中のケトン体、グリシン、アンモニウムの濃度が上昇します。多くの患者は低血糖、白血球減少症、血小板減少症を経験します。治療：食事中のタンパク質量を制限します（アミノ酸（バリン、イソロイシン、メチオニン、スレオニン）の摂取は除外します）。カルニチンは、欠乏症のある患者に処方されます。リンコマイシンとメトロニダゾールは、嫌気性細菌による腸内プロピオン酸の産生を減らすために処方されます。治療を受けているにもかかわらず、患者は基底核梗塞、尿細管間質性腎炎、急性膵炎、心筋症などの合併症を発症する可能性があります。

アデノシルコバラミンとメチルコバラミンの複合欠乏症：コバラミン病C、D、F

患者はメチルコバラミン（ホモシスチン尿症および低メチオニン血症を引き起こす）もアデノシルコバラミン（メチルマロン酸尿症を引き起こす）も合成できず、メチルマロニルCoAムターゼおよびメチオニン合成酵素の活性低下を引き起こします。この病気は生後数年で発症します。臨床的には、巨赤芽球性貧血、身体発達の遅れ、知的障害、無関心、発作の可能性、せん妄が見られます。水頭症、肺性心疾患、肝不全、網膜色素変性症も認められます。早期に発症した患者は生後数ヶ月で死亡する可能性があり、発症が遅いほど予後は良好です。治療：ビタミンB12（1,000～2,000 mcg）を_週2回、継続的に筋肉内に投与します。

メチルコバラミン合成欠損症：コバラミン病EおよびG

メチルコバラミン合成障害によりメチオニン合成酵素活性が低下し、ホモシスチン尿症および低メチオニン血症を発症します。通常はメチルマロン酸尿症は伴いませんが、コバラミンE病では一過性のメチルマロン酸尿症が認められることがあります。この疾患は生後2年以内に発症し、成人に発症する場合もあります。臨床的には、巨赤芽球性貧血、発達遅延、神経障害、眼振、低血圧または高血圧、脳卒中、失明、運動失調などが認められます。治療：ヒドロキシコバラミン1,000～2,000 mcgを週1～2回、非経口投与します。コバラミンE病の出生前診断は可能です。診断が確定した場合、妊娠中期から母親にビタミンB12を週2回、非経口投与で_{処方します。}

_{ビタミンB12}欠乏性貧血の後天性

それらは遺伝性のものよりはるかに一般的です。

_{後天性ビタミンB12}欠乏性貧血の原因：

_{ビタミンB12}の摂取不足。

1. 母親の_{ビタミン B12欠乏症 (菜食主義、悪性貧血、スプルー) により母乳中の}ビタミン B12 欠乏症が起こり、母乳で育てられた子供の巨赤芽球性貧血は 7 ～ 24 か月で発症します (場合によってはより若い年齢で発症する)。
2. _{ビタミン B 12}の栄養欠乏（食事含有量 < 2 mg/日）。
   1. 厳格な菜食主義（食事に牛乳、卵、肉製品を完全に含まない）
   2. 飢餓;
   3. ファーストフード;
   4. ヤギのミルクや薄めた乾燥牛乳を飲ませた幼児の場合。

_{ビタミンB12}吸収障害

1. 1. 内因子分泌不全：
   1. 悪性貧血（胃粘膜に対する抗体）
   2. 胃粘膜の疾患;
   3. びらん性病変;
   4. 胃の部分切除または全摘出。
2. 小腸での吸収不足：
   1. ビタミン B ₁₂の特異的吸収不良- カルシウムと結合するキレート化合物（フィチン酸塩、EDTA）の使用により、ビタミン B ₁₂の吸収が阻害されます。
   2. _{ビタミンB12}の吸収不良を含む全身的吸収不良を伴う腸疾患。
   3. 回腸末端疾患（切除、バイパス、クローン病、結核、リンパ腫）
   4. 膵機能不全;
   5. ゾリンジャー・エリソン症候群;
   6. セリアック病;
   7. スプルー;
   8. 腸性強皮症。
3. _{ビタミンB12}の競争：
   1. 「盲腸」症候群 - 小腸の解剖学的変化（憩室、吻合および瘻、盲ループおよびポケット、狭窄）により、腸内細菌叢の変化によりビタミン B _{12の吸収が阻害されます。}
   2. 広条虫（Diphyllobothrium latum）による感染 - 蠕虫はビタミン B ₁₂を巡って宿主と競合しますが、ビタミン B 12 は治療による寛解を達成するために必要な量で蠕虫の体内に含まれることがあります。

ビタミンB12代謝の後天性_障害。

1. _{ビタミンB12}の利用増加：
   1. 肝疾患;
   2. 悪性腫瘍;
   3. 甲状腺機能低下症;
   4. タンパク質欠乏症（クヴァシオルコル、マラスムス）。
2. _{ビタミン B 12}の吸収や利用を阻害する薬剤（PAS、ネオマイシン、コルヒチン、エタノール、メトホルミン、シメチジン、経口避妊薬（？）、亜酸化窒素）を服用している。

病気の症状は徐々に現れます。初期には食欲不振、肉食への嫌悪感、消化不良などが見られます。最も顕著な貧血症候群は、顔色の蒼白、レモンイエローを帯びた軽度の皮膚黄疸、強膜下層黄疸、脱力感、倦怠感、疲労感、めまい、頻脈、軽い運動でも息切れが起こることです。消化管の変化も特徴的で、舌炎（舌に鮮やかな赤色の炎症部分が出現し、特に酸味のある食物を摂取すると敏感になる）が痛みや灼熱感を伴い、舌にアフタが現れることもあります。炎症が治まると、舌乳頭が萎縮し、舌は光沢があり滑らかになり、「ニス塗り舌」と呼ばれる状態になります。神経系の変化は最小限で、小児では索状脊髄症は認められません。最もよく見られるのは知覚異常（アリが這っているような感覚、四肢のしびれなど）です。中等度の肝脾腫が生じる可能性があります。溶血の増加に伴い、微熱が観察される場合もあります。消化管および心臓の機能変化がみられる場合もあります。患者はしばしば胃液分泌の急激な減少を経験します。低酸素状態が長期間続くと、機能的心筋不全（心筋への栄養供給の阻害、脂肪浸潤）が生じる可能性があります。

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