ベータサラセミア

ベータサラセミアは、ベータグロビン鎖の合成低下または欠損を特徴とする、多様な疾患群です。病状の重症度に応じて、重症、中等症、軽症の3つの病型に分類されます。臨床症状の重症度は、グロビン鎖の不均衡の程度に正比例します。ベータグロビン鎖の合成低下の程度に応じて、以下の病型に分類されます。

• β0-サラセミア（β0 ^- thal）では、β-グロビン鎖の合成が完全に欠如しています^。
• β ⁺サラセミア（β ⁺ thal）では、β-グロビン鎖の合成が保存されます。

ベータサラセミアはサラセミアの最も一般的な形態であり、ベータ鎖の産生の減少によって引き起こされます。

この遺伝子は、地中海沿岸地域、特にイタリア、ギリシャ、地中海諸島、そしてトルコ、インド、東南アジアに住む民族集団に広く見られる。イタリア系またはギリシャ系アメリカ人の3～8%、黒人系アメリカ人の0.5%がベータサラセミア遺伝子を保有している。この疾患は世界各地で散発的に発生しており、自然発生的な突然変異、あるいはベータサラセミア遺伝子の頻度が高い地域から持ち込まれたものである。サラセミアは、アゼルバイジャンとジョージアのいくつかの地域で風土病となっている。鎌状赤血球遺伝子と同様に、サラセミア遺伝子はマラリアに対する抵抗力の増強と関連しており、これがこの疾患の地理的分布を説明できる可能性がある。

ベータサラセミアの原因

ベータサラセミアは、11番染色体のベータグロビン遺伝子座における、ベータグロビン鎖の合成を阻害する複数の変異によって引き起こされます。100以上の変異が報告されており、転写、mRNAプロセシング、翻訳など、遺伝子発現の様々な段階の阻害につながります。mRNA転写を制限するプロモーター変異やmRNAスプライシングを阻害する変異は、通常、ベータ鎖の合成を低下させます（ベータ⁺サラセミア）。一方、コーディング領域におけるナンセンス変異は、ベータグロビン鎖の合成を早期に終結させ、完全な欠失を引き起こします（ベータ⁰サラセミア）。

ベータサラセミアの病因

βサラセミアの病因は、正常なヘモグロビンの十分な合成能力の欠如と、β鎖の数が不足することで形成される比較的不溶性のα鎖テトラマーの存在に関連しています。低色素性小球性貧血は、ヘモグロビン合成の不足の結果として発生し、αグロビン鎖の不均衡な蓄積によりα4テトラマーが形成され、_これが発達期および成熟期の赤血球に沈着します。網内系細胞は、赤血球から細胞内ヘモグロビン沈着物を除去します。これにより赤血球は損傷を受け、寿命が短縮し、骨髄の赤血球、脾臓の末梢血の網状赤血球および赤血球が破壊され、溶血が起こります。 β0ガラセミアでは、赤血球中に胎児ヘモグロビン（HbF、OC ₂ Y _{2 ）}^{が過剰に蓄積します。一部の患者では、HbA}₂（a ₂ 5 ₂ ）の含有量も増加しています。HbFは酸素との親和性が高く、組織の低酸素状態が悪化し、胎児の成長と発達が阻害されます。溶血は顕著な赤血球過形成と造血領域の容積の大幅な拡大につながり、結果として骨格異常を引き起こします。無効赤血球産生（骨髄における赤血球の破壊）は鉄の吸収増加を引き起こすため、輸血を受けていないサラセミア患者でも病的な鉄過剰症を発症する可能性があります。

ベータサラセミアマイナー

これは、11番染色体の片方の染色体にのみ生じるβサラセミア変異の結果として発症します。ヘテロ接合体患者では、通常は無症状で、ヘモグロビン値は正常範囲の下限値に達するか、わずかに低下します。MCV（平均ヘモグロビン濃度）とMCH（平均ヘモグロビン濃度）は、それぞれ60～70 fl（正常範囲は85～92 fl）と20～25 pg（正常範囲は27～32 pg）に低下します。

血液学的特徴には以下も含まれます:

• 小赤血球症;
• 低色素症;
• 末梢血赤血球の標的形状および好塩基性穿孔を伴う不同形赤血球症。
• 骨髄中の赤血球系のわずかな拡大。

脾臓腫大はまれにしか起こらず、通常は軽度です。

血液像では、様々な重症度の低色素性高再生性貧血が認められます。典型的な症例では、輸血による貧血是正前のヘモグロビン値は50g/l未満です。中間型サラセミアの患者では、輸血なしでもヘモグロビン値は60～80g/lに維持されます。血液塗抹標本では、赤血球の色素沈着、小赤血球症、そして多数の奇妙な形状の断片化した多形赤血球および標的細胞が認められます。特に脾臓摘出後には、末梢血中に多数の正核赤血球（核を持つ細胞）が認められます。

生化学的には、間接型高ビリルビン血症が検出されます。血清鉄値の上昇と血清鉄結合能の低下が組み合わさっています。乳酸脱水素酵素値は上昇しており、これは無効赤血球産生を反映しています。

特徴的な生化学的所見は、赤血球中の胎児ヘモグロビン濃度の上昇です。生後数年間は胎児ヘモグロビン濃度が70%を超えますが、成長するにつれて低下し始めます。ヘモグロビンA _{2濃度は約3%ですが、HbA2}とHbAの比率は著しく増加します。軽症サラセミア患者では、HbF濃度が2～6%、HbA _{2濃度が3.4～7%に上昇し、診断的価値を有します。一部の患者では、HbA2}濃度が正常で、HbF濃度が15～20%の範囲にあります（いわゆる高胎児ヘモグロビンβサラセミアの変異型）。

重症サラセミア（クーリー貧血）は、βアレル（Jサラセミア）のホモ接合型であり、重度の進行性溶血性貧血として発症します。重症サラセミアの症状は通常、生後1年目の後半に始まります。患者は、顕著な皮膚の蒼白、黄疸、重度の貧血（ヘモグロビン-60-20 g / l、赤血球-最大2 x 10 ¹² / l）を示します。成長遅延と骨格系の変化、特に頭蓋骨の変化が特徴的です。患者は頭蓋骨の変形を示し、「クーリー貧血患者の顔」、つまり塔状頭蓋、上顎の増大、眼窩の遠隔、モンゴロイド眼窩、咬合障害を伴う切歯と犬歯の突出を形成します。レントゲン写真では、頭蓋骨は頭蓋洞の領域は、特徴的な「毛が逆立った」外観、いわゆる「毛深い頭蓋」または「ハリネズミ」症状を呈し、いわゆる針状骨膜症と呼ばれます。長い管状の骨では、骨髄腔が拡張し、皮質層が菲薄化し、病的骨折が頻繁に発生します。

重症サラセミアの初期症状は、髄外造血およびヘモジデローシスに起因する脾臓および肝臓の著しい腫大です。白血球減少症および血小板減少症を背景に脾機能亢進症が進行すると、感染性合併症が頻繁に発生し、二次性出血症候群を発症します。

年長児は内分泌障害により成長遅延を経験し、思春期に達することはほとんどありません。

この疾患の重篤な合併症はヘモジデローシスです。顔面蒼白を背景にヘモジデローシスと黄疸が出現し、皮膚は緑がかった茶色に変色します。肝臓のヘモジデローシスは最終的に線維化を招き、併発する感染症と相まって肝硬変へと進行します。膵臓の線維化は糖尿病を合併します。心筋のヘモジデローシスは心不全を引き起こし、心膜炎やうっ血性慢性心不全などの病態はしばしば末期状態へと至ります。

治療を受けていない患者、または貧血と溶血の増悪期にのみ輸血を受け、十分な頻度で輸血を受けなかった患者では、骨髄内外に限局した赤血球組織の肥大が起こります。骨髄中の赤血球生殖細胞数の増加は、生殖細胞の真の過形成ではなく、欠陥のある赤血球成分の蓄積の結果です。これらの数の増加は、赤色生殖細胞の有核細胞が著しく優位に働くためであり、それらの成熟と分化によるものではありません。分化できない形態が蓄積し、骨髄中で破壊されます。つまり、無効赤血球産生が著しく観察されます。より広義には、無効赤血球生成は、有核赤血球細胞の髄内溶解の過程としてだけでなく、機能的に欠陥のある赤血球の末梢血への放出、貧血、および網状赤血球の欠如としても理解されています。

持続的な輸血を必要とする患者は、通常10代で死亡し、20代まで生存する患者はごくわずかです。生存率に基づいて、ホモ接合性ベータサラセミアには3つの重症度があります。重症は生後数か月で発症し、急速に死に至ります。慢性は最も一般的な病型で、患者は5～8歳まで生存します。軽症は成人まで生存します。

^{中間型サラセミア（ベータ0}とベータ⁺変異の組み合わせ）。

この用語は、重症度において重症型と軽症型の中間に位置する臨床症状を示す患者を指します。患者は通常、軽症型と重症型の2つのβサラセミア変異を受け継いでいます。臨床的には、黄疸と中等度の脾腫が認められます。ヘモグロビン値は70～80g/lです。重症貧血がない場合は頻繁な輸血は避けられますが、輸血療法は、顕著な美容上の欠陥や骨異常の予防に役立ちます。これらの患者では、定期的な輸血を行わなくても、体内に大量の鉄が蓄積され、ヘモジデローシスを引き起こす可能性があります。そのため、脾臓摘出が適応となる場合が多くあります。

患者は異質なグループを形成します。中にはこの疾患のホモ接合型の患者もいれば、サラセミア遺伝子と他のサラセミア変異体（ベータ、5、ヘモグロビンレポア）の遺伝子を組み合わせたヘテロ接合型保因者もいます。

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