バレット食道 - 原因

近年、患者数の増加と、標的生検および生検材料の組織学的検査による検査における食道鏡検査のより広範な使用により、バレット食道の発生率が増加しています。男性、長期の胃食道逆流症（GERD）、横隔膜の食道開口部の大きなヘルニアは、バレット食道発症の危険因子であると考えられていることが多く、また、高度な異形成を伴うことも多いです。バレット食道は20歳から80歳の患者に現れる可能性があり、最も頻繁に発生するのは47歳から66歳で、GERDを患っている患者では1歳から26歳です。また、バレット食道は男性に多く発生することが指摘されています。あるデータによると、長期にわたる酸逆流による逆流性食道炎を伴うGERD患者の20～80%にバレット食道が発生し、その発生確率は患者の年齢（40歳以降に多い）とGERDの罹病期間の増加に伴って増加します。別のデータによると、GERD患者のわずか1%にバレット食道が発生します（男女比2：1）。残念ながら、バレット食道の頻度とそれに続く食道腺癌の発生に関する正確なデータは存在しません。その理由は様々です（食道粘膜の病理学的損傷の疑いのある部位の生検を含む食道鏡検査が必ずしも実施されないこと、さらにGERD患者が動的観察を推奨されている場合でも必ずしも医師の診察を受けるわけではないことなど）。

バレット食道の病因としては、生活の質の低下、喫煙、頻繁なアルコール摂取（適度なビール摂取も含む）、食道の重層扁平上皮を損傷する様々な薬剤の影響（特にシクロホスファミド、5-フルオロウラシルを用いた化学療法中）、胃食道逆流などが挙げられます。喫煙とアルコール摂取がバレット食道の発症に及ぼす影響、およびバレット食道患者と逆流性食道炎の段階にあるGERD患者との間に差は認められていません。しかしながら、私たちの観察によると、GERD患者は、特にアルコール度数20度未満のアルコール飲料の摂取を控えることが依然として推奨されます。アルコール度数20度未満のアルコール飲料は、強いアルコール飲料と比較して、胃酸の産生を著しく、かつ長期間にわたって増加させます。

バレット食道を伴う胃食道逆流症（GERD）患者におけるBMI（ボディマス指数）の上昇と非上昇の関連性については、定期的に議論されています。ある見解では、BMIの上昇は典型的な逆流症状の頻度には影響せず、若年者においてのみBMIの上昇がバレット食道発症の危険因子とみなされると考えられています。また、別の見解では、GERD患者のウエストサイズの増加がバレット食道の発症に影響を与えるとされています。さらに、身長の増加もバレット食道発症の危険因子であると主張されています。

化生とは、ある組織が、その基本的な種族的帰属関係を維持しながら、構造と機能において元の組織とは異なる別の組織へと持続的に変化することです。逆流性食道炎（DHE）の内容物、主に酸、胆汁酸、膵酵素による食道粘膜の損傷は、食道末端部の病理学的に変化した上皮における「化学的」胃炎の発症に寄与し、粘膜の栄養異常および炎症性変化として現れ、腸上皮化生および/または胃上皮化生の出現が見られます。バレット食道の患者は、合併症のない胃食道逆流症（GERD）や非潰瘍性（機能性）消化不良の患者よりも、胆汁の影響に関連する胃炎の発症に必要な条件がより多く備わっていると考えられています。 「化学的」胃炎の存在は、腸上皮化生および食道粘膜上皮異形成の発症に寄与する可能性があります。

化生の出現は、食道上皮の成熟細胞を損傷する攻撃的な物質（塩酸、ペプシン、胆汁酸、膵酵素）の継続的な影響の結果であり、同時に未熟な増殖細胞の歪んだ分化を刺激します。本質的には、腸上皮化生は、ある段階において人体の適応反応であると考えられており、攻撃的な因子による上皮の損傷に対する抵抗力が高まる円筒状上皮の形成を促進します。しかしながら、バレット食道における化生の出現を引き起こす病態メカニズムは完全には解明されていません。

腸上皮化生は近位部だけでなく、Z線領域に直接発生する可能性があり、一部の研究者によると、このような腸上皮化生は前癌状態とはみなすべきではないとされています。バレット上皮化生が出現しなくても食道癌が発生する可能性があることに留意する必要があります。

異形成は、バレット食道粘膜における過去の腫瘍性変化の最もよく知られた徴候とみなされることが多く、一部の研究者は、基底膜によって限定された円柱上皮の腫瘍性病変、つまり悪性転化の前駆因子とさえ考えています。バレット食道患者における異形成および癌の発生は、通常、腸上皮化生と関連しています。しかしながら、バレット食道における異形成の検出は、まず第一に、異形成の有病率のばらつきによって説明されます。

バレット食道の患者を診察すると、低度異形成は4.7%、高度異形成は2.5%の症例で検出されます。残念ながら、バレット食道の治療後の生存率に関する信頼できるデータはありません。異形成は必ずしも癌に変化するわけではなく、「逆行性」の進行、つまり消失に至ることさえあることが知られています。異形成の程度（重症度）は、生検材料の組織学的検査によってのみ判定できます。生検材料を評価する際、高度異形成と上皮内癌を区別することはしばしば困難です。後者の用語は、粘膜内癌との混同の可能性があるため、臨床においてますます多く使用されています。生検材料の組織学的検査に基づくバレット食道の異形成の解釈には、大きな違いがあることが知られています。したがって、生検材料は 2 人の異なる病理学者によって個別に評価されることをお勧めします。

酸、胆汁、膵酵素を含む逆流があると、食道損傷の強度と範囲が増大します。胆汁酸塩の影響下では、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）が活性化されますが、実験ラットにおいてその抑制は癌発生リスクの低下につながります。異形成および癌患者では、COX-2抑制レベルの上昇が確認されています。

バレット食道の出現を含むGERDの発症は、粘膜に対する様々な攻撃因子の影響と粘膜保護因子の状態との間の不均衡に大きく関連しています。保護因子には、機械的クリアランス（胸部食道の正常な蠕動運動と緊張）、正常な化学的クリアランス（中和作用を持つ唾液と重炭酸塩の最適な産生）、食道粘膜の抵抗、食道、胃、十二指腸の正常な運動性、そして食道胃接合部と下部食道括約筋の「逆流防止バリア」が含まれます。下部食道括約筋に加えて、ヒス角と横隔膜食道開口部脚は、「ロッキング」バリアの形成に直接関与しています。

食道への酸逆流は、通常、主な要因と考えられており、特定の条件下では最も激しく、主に食道末端部の粘膜上皮に損傷を引き起こす可能性があります。原則として、DGE逆流は健康な人（主に大量の食事や「ガス発生」飲料の摂取後など、日中に多く発生し、夜間は少ない生理的反応）だけでなく、食道内pH測定の全時間の5%以上を食道内pHレベルが4未満となる逆流時間で占める病人にも発生する可能性があります。食道内pH測定によると、食道下部3分の1のpHは通常6.0であることが一般的に認められています。酸逆流はpHが4未満、アルカリ性（胆汁）逆流はpHが7.0を超える場合に発生する可能性があります。

胆汁の食道への逆流は、患者の治療におけるプロトンポンプ阻害剤の使用のみに基づくと、バレット食道を伴うGERDの薬物療法の失敗の重要な要因の1つであるとますます考えられています。私たちの観察によると、プロトンポンプ阻害剤による患者の長期にわたる継続的な治療は、胃粘膜の壁細胞からの酸の分泌の減少につながり、胆汁酸の濃度が上昇する条件を作り出します（胃粘膜の壁細胞から分泌された胆汁酸が酸で著しく希釈されていない場合）。これにより、今度は食道粘膜に対する胆汁酸（塩）の病理学的作用が増加する条件を作り出し、バレット食道の出現（進行）につながります。

バレット食道患者における胆汁による胃幽門粘膜の病理学的変化の強さは、単純胃食道逆流症（GERD）患者や慢性胃炎および非潰瘍性消化不良患者よりも、粘膜に対する胆汁の影響を伴う慢性胃炎において顕著であり、これは逆流液中に含まれる胆汁の病理学的役割が、腸上皮化生および食道悪性腫瘍の発生の要因となる可能性を示唆しています。

運動性、pH、内視鏡検査、ビリテック検査によって測定された病態生理学的異常、およびバレット食道に関連する因子の検討により、胃食道逆流の証拠がある女性は（男性と比較して）、24時間pH検査陽性、下部食道括約筋欠損、または食道裂孔ヘルニアを有する可能性が有意に低いことが示されました。また、胃食道逆流のある女性は、食道酸曝露量が有意に低いことが示されました。食道ビリルビン曝露量の増加は、GERDの男女両方において、バレット食道に関連する唯一の重要な因子でした。明らかに、バレット食道の女性と男性はDGE逆流の重症度が同程度であり、臨床的に明らかなGERD患者において、女性であることがバレット食道の発症を予防するわけではありません。このような患者における食道のビリルビン曝露は、特に酸抑制療法による長期治療の場合、バレット食道発症の主な要因となります。

これらのデータは、バレット食道を含むGERD患者の治療法を選択する際に、胆汁酸が食道粘膜に及ぼす影響を考慮する必要性、そして必要に応じて胆汁酸の病理学的影響を排除する薬剤（例えば、非吸収性制酸薬を追加処方する）を使用する必要性に関する我々の観察をある程度裏付けるものであった。この結論を支持するもう一つの根拠は、GERD患者とバレット食道患者のいずれにおいても、酸産生レベルが必ずしも上昇しているわけではないという、以前に確認された事実であった。

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バレット食道とヘリコバクター・ピロリ

バレット食道患者におけるヘリコバクター ピロリ菌（HP）の頻度に関するさまざまなデータがあり、バレット食道とHPの有病率、人口などを判定する方法によって大きく左右されるようです。GERD患者ではHPが症例の44.2%で観察されるのに対し、バレット食道では症例の39.2%で観察されます（統計的に信頼性がありません）。バレット食道患者を、異形成の有無、低度異形成、高度異形成、または腺癌の有無に応じてサブグループに分けた場合、高度バレット異形成患者（14.3%）および腺癌患者（15%）では、対照群患者（44.2%）、バレット食道患者（35.1%）、または低度異形成を伴うバレット食道患者（36.2%、p = 0.016）と比較して、HPの有病率が有意に低いことがわかりました。 GERD 患者のうち、高悪性度バレット異形成および食道腺癌は、HP に感染していない患者でより多くみられます。HP は明らかに保護的な役割を果たし、バレット食道の特徴であると考えられている上皮から腺癌が発生する可能性を減らします。

この仮説は、1998年から2001年にかけてモスクワの中央消化器病研究所（CRIG）で提唱されました。その研究結果の分析では、GERDにおける胃粘膜のHPコロニー形成頻度の低下に伴い、食道粘膜の病理学的変化がより顕著になる可能性が高くなり、つまりGERDの経過がより重篤になるという事実が示されました。この見解は、HP陰性の個人においてオメプラゾール投与後の二次的な酸の過剰分泌が観察されるという事実によって裏付けられています。この過剰分泌の程度は、治療中の胃内pHの上昇レベルと相関しています。HP陽性の個人では、この現象は塩酸分泌の持続的な阻害によって隠されています。

中央消化器研究所は、HP除菌がGERD患者の長期治療成績を悪化させることを明らかにしました。これは主に、攻撃因子である酸分泌量の増加によるものです。HP感染が食道がんのリスクを低減することは明らかです。CaA陽性HP株の定着は、食道部分の長さに関わらず、バレット食道の短節および長節の形成、ならびにそれらの悪性変性に関して保護的な役割を果たす可能性があります。

消化性食道潰瘍の原因は何でしょうか？この問題は最近あまり議論されていません。以前は、研究者たちは食道末端部の重層扁平上皮を背景に腸上皮化生と胃上皮化生の発生について言及していましたが、胃上皮化生の領域では消化性食道潰瘍が形成され、腸上皮化生の領域では食道腺癌が形成される可能性があると考える人もいました。西洋の研究者の中には、食道腺癌の発生リスク因子として、特殊な円筒状（角柱状）上皮を伴う腸上皮化生のみを挙げる傾向があり、実際に食道潰瘍を引き起こす上皮が何であるかという問題を回避しています。

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