アミロイドーシスと腎障害 - 症状

臨床診療では、全身性アミロイドーシスの AA 型と AL 型が最も顕著で、病理過程で多くの臓器が関与しますが、単一臓器の障害の症状が現れることが多いです。AA 型と AL 型のアミロイドーシスは、男性に女性の 1.8 倍多く見られます。二次性アミロイドーシスは、一次性アミロイドーシスよりも発症が早いのが特徴です (患者の平均年齢はそれぞれ約 40 歳と 65 歳)。AL 型腎アミロイドーシスの症状はより多様です。AA 型に共通する多くの臨床症状に加えて、AL 型にのみ特徴的な徴候 (眼窩周囲紫斑、巨舌症、その他の筋偽肥大) があります。一方、一次性アミロイドーシスの個々の臨床症状は、ATTR (多発神経障害、手根管症候群) や Abeta ₂ M アミロイドーシス (手根管症候群) でも現れることがあります。

腎障害はAA型およびAL型アミロイドーシスの主な臨床徴候です。AA型ではほぼすべての患者で腎臓が病態に関与しており、AL型では腎症の頻度も高く、80%近くに達します。ATTR型アミロイドーシスでも腎障害が認められますが、アミロイド腎障害の形態学的徴候を伴う家族性アミロイドニューロパチーの患者の多くは、腎アミロイドーシスの症状を呈しません。

肉眼的に、アミロイドーシスの腎臓は腫大し、白っぽく、表面は平滑で、皮質と髄質の境界は不明瞭です。約10%の症例では、皮質の局所的萎縮により、表面が凹凸のある縮小した腎臓が認められます。これはおそらく、細動脈硬化や血管内へのアミロイド沈着に起因する虚血性変化に関連していると考えられます。

AA型およびAL型の腎アミロイドーシスでは、アミロイドは主に糸球体に局在しますが、原発性アミロイドーシス患者の10％および遺伝性ニューロパチー患者のかなりの割合では、沈着は糸球体外にのみ観察されます。アミロイド腎症の初期段階では、糸球体極領域のメサンギウムに局所的なアミロイド沈着が見られますが、病気が進行するにつれて、毛細血管束に沿って末梢に広がります。この場合、メサンギウム細胞の増殖は起こらず、糸球体基底膜は無傷のままです。アミロイドの進行性の蓄積は、最初は糸球体基底膜の内皮表面に沿って、そして後期には上皮下腔に沿って、毛細血管壁の不均一な浸潤を導き、徐々に毛細血管束全体を覆います。アミロイドが糸球体に蓄積するにつれて、基底膜の変化が認められ、大きなアミロイド沈着部では基底膜がまばらになったり、完全に消失したりします。進行した症例では、アミロイド塊と糸球体基底膜の境界が消失するため、糸球体の正常な構造が破壊されます。最終段階では、糸球体がアミロイドに完全に置換される可能性があります。

ポドサイトが上皮下アミロイド沈着物に接触すると、ポドサイトの有茎状突起が広がり、一部の領域では基底膜が露出することでポドサイトが剥離することが明らかになりました。これらの変化は、タンパク尿の重症度と相関しています。ポドサイトは、腎アミロイドーシスにおける糸球体の修復過程においても重要な役割を果たしています。数年にわたる修復期には、ポドサイトは徐々に回復し、基底膜の物質を合成し始めます。これにより新たな膜層が形成され、タンパク尿の減少と腎機能の改善がもたらされます。

アミロイドは、尿細管の基底膜（主に遠位部とヘンレ係蹄）、間質、血管壁など、腎臓の他の構造にも沈着します。

腎アミロイドーシスの症状は通常、単独のタンパク尿として現れ、AA型の患者のほとんど（80%）では、タンパク尿、ネフローゼ、慢性腎不全へと段階的に進行する、着実な経過をたどることを特徴とします。AL型アミロイドーシスでは、アミロイド腎症の経過の段階は明確に示されません。

腎アミロイドーシスの特徴としては、血尿や白血球尿（尿沈渣が乏しい）が稀であること、そして動脈性高血圧が挙げられます。動脈性高血圧は、慢性腎不全であってもAA型アミロイドーシス患者の20%にしか認められず、AL型アミロイドーシスではさらに少ない頻度で認められます。ネフローゼ症候群と腎臓の肥大は、慢性腎不全の発症および進行期においても持続します。

タンパク尿の量は、腎臓におけるアミロイド沈着の重症度とは相関せず（主に血管障害の場合、タンパク尿は軽微となる可能性があります）、ポドサイト破壊の程度に依存します。最大のタンパク質損失は、アミロイドが浸透し、上皮被覆が欠如している基底膜領域で検出されます。

アミロイドーシスにおける腎機能は、間質線維化につながる尿細管間質障害の重症度と相関している。これらのデータは、尿細管間質線維化の発症を介したアミロイド腎症と慢性腎不全の進行メカニズムに共通性があることを示唆している。虚血による糸球体障害を悪化させる動脈性高血圧も、アミロイドーシス患者の腎不全の進行に寄与する可能性がある。

腎アミロイドーシスは、ほとんどの患者においてネフローゼ症候群の段階で診断され、33%ではさらに進行した慢性腎不全の段階で診断されます。まれに、アミロイド腎症が急性腎炎症候群や肉眼的血尿として発現し、診断をさらに複雑にする場合もあります。ファンコニ症候群や腎静脈血栓症も報告されています。

AL型アミロイドーシスの患者の大多数、およびATTR型アミロイドーシスの一部の患者では心臓障害が認められますが、AA型アミロイドーシスでは心臓障害は典型的ではありません。アミロイド塊による心筋の置換の結果、拘束性心筋症が発症します。

臨床的には、心肥大、心音減弱が認められ、早期に心不全（発症時に既に患者の22%に認められる）を発症します。心不全は急速に進行し、不整脈とともに患者の約50%で死因となります。原発性ALアミロイドーシスにおける心不全の特徴の一つは、治療抵抗性です。

AL型アミロイドーシスにおけるリズム障害および伝導障害は多岐にわたります。心房細動、上室性頻拍、心室性期外収縮症候群、様々な心室ブロック、洞不全症候群などが挙げられます。冠動脈へのアミロイド沈着により心筋梗塞が発生する可能性があり、剖検では患者の6%で心筋梗塞が認められます。弁構造へのアミロイド沈着は、弁膜症の病態を模倣します。

心アミロイドーシスの心電図における主な症状は、QRS波の電位の低下です。心電図では、心筋梗塞様のパターンが報告されています。

アミロイド心筋症の診断に最も適切な方法は心エコー検査と考えられており、心室壁の対称性肥厚、心房の拡張、弁の肥厚と血液逆流、心膜腔への浸出液貯留、心筋の拡張機能障害の徴候を診断できます。心アミロイドーシスの診断には、ピロリン酸標識テクネチウム同位体を用いた心筋シンチグラフィーも可能ですが、心エコー検査に優る利点はありません。

AL型アミロイドーシスにおいて予後を左右する重篤な症状の一つに起立性低血圧があり、これは診断時に既に患者の11%に認められます。通常、この症状は自律神経系の障害に関連し、重症例では失神状態を伴います。AA型アミロイドーシスの患者にも低血圧が認められますが、AA型アミロイドーシスでは、副腎へのアミロイド沈着による副腎機能不全に関連する場合が多く見られます。

呼吸器系への病変は、原発性アミロイドーシス患者の約50%、続発性アミロイドーシス患者の10～14%に認められます。ほとんどの場合、無症状または臨床症状がほとんどありません。ALアミロイドーシスの初期症状の一つとして、声帯へのアミロイド沈着による嗄声や声質の変化が挙げられ、これが末梢気道への沈着に先行します。肺においては、アミロイドは主に肺胞中隔（呼吸困難や咳を引き起こす）と血管壁に沈着します。無気肺や肺浸潤も報告されています。X線像は非特異的であり、進行性呼吸不全による死亡はまれです。

アミロイドーシス症例の70%で消化器系の障害が認められます。原発性ALアミロイドーシス患者の25%では、食道へのアミロイド損傷が認められ、主に嚥下困難として現れ、これは疾患の初期症状の一つとなることがあります。

胃腸への損傷としては、胃壁の潰瘍や穿孔（出血の可能性あり）、アミロイド塊の沈着による胃幽門前閉塞、または機械的腸閉塞などが挙げられます。大腸への損傷が優勢な患者では、潰瘍性大腸炎に類似した臨床症状が現れることがあります。

AL型アミロイドーシスでは、患者の約25%にみられる消化管症状として、二次的な吸収不良を伴う重度の運動性下痢が頻繁にみられます。この場合の重度下痢の原因は、AL型アミロイドーシス患者における絨毛を含む腸壁へのアミロイドの浸潤に加え、自律神経（栄養）機能不全であり、約4～5%の患者で真の吸収不良症候群が発症します。AA型アミロイドーシスでも重度下痢がみられる可能性があり、場合によってはアミロイドーシスの唯一の臨床症状となることもあります。

AA 型および AL 型のアミロイドーシスでは、ほぼ 100% の症例で肝障害が認められ、肝臓が肥大し、γ-グルタミルトランスペプチダーゼおよびアルカリホスファターゼが 3 ～ 4 倍に増加することが通常認められます。顕著な肝腫大および重度の胆汁うっ滞の広範な兆候を伴う重度の肝障害は、はるかに少ない頻度 (患者の 15 ～ 25%) で認められますが、これは AL アミロイドーシスでより典型的です。同時に、顕著な肝腫大にもかかわらず、肝機能は通常は損なわれません。肝アミロイドーシスのまれな兆候は肝内門脈圧亢進症で、これは顕著な黄疸、胆汁うっ滞、肝不全を伴い、食道出血や肝性昏睡のリスクを伴う進行した障害を示します。家族性 ALys アミロイドーシスのいくつかの亜型では、重度の特発性肝内出血が報告されています。

アミロイド病変による脾腫はほとんどの患者に見られ、通常は肝腫大を伴います。脾腫は機能的脾機能低下症を伴うことがあり、血小板増多症を引き起こします。脾アミロイドーシスのまれな臨床像として、脾臓の自然破裂が挙げられます。

末梢神経障害および自律神経機能障害の症状に代表される神経系の障害は、AL型アミロイドーシス患者の17%、および様々なタイプの家族性アミロイドニューロパチー（ATTR、AApoAlなど）の患者において観察されます。すべてのタイプのアミロイドーシスにおける神経障害の臨床像はほぼ同じです。これは、主に神経のミエリン鞘の変性、アミロイド沈着による神経幹の圧迫、そして血管壁へのアミロイド沈着に起因する虚血といった、類似したプロセスによって引き起こされるためです。

ほとんどの場合、対称性の遠位神経障害は着実に進行しながら発症します。神経系の損傷が始まると、主に感覚障害が観察され、まず痛覚と温度覚過敏が見られ、その後、振動覚と位置覚過敏が起こり、さらに運動障害も加わります。神経障害の初期症状は、知覚異常または疼痛を伴う異常感覚（しびれ）です。病理学的過程は、上肢よりも下肢に多く見られます。

自律神経機能障害は、起立性低血圧（上記参照）として現れることが多く、ときには失神、下痢、膀胱機能障害、インポテンスといった症状が現れることもあります。

AL型アミロイドーシス患者の20%、透析アミロイドーシス患者のほとんど、およびATTR患者の一部において、手根管症候群が検出されます。これは、手首の靭帯に沈着したアミロイドによる正中神経の圧迫によって引き起こされます。臨床的には、この症候群は、手のI指からIII指に激しい痛みと知覚異常を呈し、母指球筋が徐々に萎縮します。透析アミロイドーシスにおける手根管症候群の特徴として、瘻孔が形成された手に主に発症すること、および瘻孔によって引き起こされるスティール現象の発生に起因すると考えられる、血液透析処置中の疼痛増強が挙げられます。スティール現象は正中神経の虚血を引き起こします。

原発性アミロイドーシス患者の約40%に皮膚病変が認められますが、AA型アミロイドーシス患者ではより稀です。様々な症状が特徴的で、最も一般的なものは眼窩周囲出血（ALアミロイドーシスに特徴的な所見）で、わずかな緊張でも発生します。丘疹、斑、結節、小水疱性発疹も報告されています。強皮症に類似した皮膚硬結もしばしば観察されます。ALアミロイドーシスにおける皮膚病変のまれな亜型として、色素異常（顕著な色素沈着から完全な白皮症まで）、脱毛症、および栄養障害が挙げられます。

透析アミロイドーシス患者では筋骨格系の障害が典型的に見られますが、AL型（骨髄腫における骨変化を除く）の患者ではまれに（症例の5～10%）発生します。この場合、アミロイドの組織沈着の性質は同様であり、アミロイドは骨、関節軟骨、滑膜、靭帯、筋肉に沈着します。

透析アミロイドーシスでは、肩甲上腕骨関節周囲炎、手根管症候群、そして手屈筋腱鞘の損傷という3つの症状が最も一般的な特徴として現れ、指の屈曲拘縮を引き起こします。さらに、アミロイド沈着による嚢胞性骨病変の形成も特徴的です。手首の骨や管状骨の骨頭にアミロイド嚢胞が形成されるのが典型的です。これらの沈着物は時間の経過とともに大きくなり、病的骨折を引き起こします。

透析アミロイドーシスの一般的な症状は、主に頸椎の椎間板のアミロイド病変の結果として起こる破壊性脊椎関節症でもあります。

筋肉へのアミロイド沈着は、原発性アミロイドーシスでより多くみられます。筋肉の偽性肥大または萎縮として現れ、運動障害や筋肉痛を引き起こします。

巨舌症はAL型アミロイドーシスの特徴的な症状であり、患者の約20%に認められます。しばしば他の横紋筋群の偽性肥大を併発し、アミロイドの筋肉への著しい浸潤によって引き起こされます。重症例では、巨舌症は摂食や発話の障害となるだけでなく、気道閉塞にもつながります。AA型アミロイドーシスでは発生しません。

アミロイドーシスにおけるその他の臓器障害としては、臨床的甲状腺機能低下症（AL型アミロイドーシス）、副腎機能不全の症状の出現（AA型アミロイドーシスでより多くみられる）、ドライ症候群の発症につながる外分泌腺の障害、リンパ節腫脹などが知られています。まれに（AL型およびATTR型アミロイドーシスで報告されているように）、眼の損傷がみられます。

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