アドレナリン刺激薬と副腎皮質刺激薬

すべての副腎刺激薬は天然アドレナリンと構造的に類似しています。中には顕著な陽性変力作用（強心薬）を持つものもあれば、血管収縮作用、あるいは主に血管収縮作用を持つもの（フェニレフリン、ノルエピネフリン、メトキサミン、エフェドリン）もあり、これらはまとめて血管収縮薬と呼ばれます。

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アドレナリン刺激薬とアドレナリン作動薬：治療における位置づけ

麻酔科および集中治療の現場では、強心薬および昇圧薬の投与は主に静脈内投与が用いられます。さらに、副腎皮質刺激薬はボーラス投与および点滴投与が可能です。臨床麻酔学において、主に陽性変力作用および変時作用を有する副腎皮質刺激薬は、主に以下の症候群の治療に用いられます。

• 左室または右室（LV または RV）不全によって引き起こされる低 CO 症候群（エピネフリン、ドーパミン、ドブタミン、イソプロテレノール）
• 低血圧症候群（フェニレフリン、ノルエピネフリン、メトキサミン）
• 徐脈、伝導障害（イソプロテレノール、エピネフリン、ドブタミン）
• 気管支痙攣症候群（エピネフリン、エフェドリン、イソプロテレノール）
• 血行動態障害を伴うアナフィラキシー様反応（エピネフリン）
• 利尿作用の低下を伴う症状（ドーパミン、ドペキサミン、フェノルドパム）。

血管収縮薬を使用すべき臨床状況には次のようなものがあります。

• 血管拡張薬の過剰摂取または内毒素血症（内毒素性ショック）による TPS の低下。
• 必要な灌流圧を維持するためのホスホジエステラーゼ阻害剤の使用;
• 動脈性低血圧に関連する右室不全の治療;
• アナフィラキシーショック;
• 心臓内右左シャント;
• 血液量減少を背景とした血行動態の緊急修正;
• 強心薬療法およびボリューム療法に反応しない心筋機能不全患者の治療において必要な灌流圧を維持する。

特定の臨床状況において強心剤や血管収縮剤の使用を規制するプロトコルは数多く存在します。

このクラスの薬剤の最も一般的な適応症は上記に記載されていますが、各薬剤にはそれぞれ独自の適応症があることを強調しておく必要があります。したがって、急性心停止の場合、エピネフリンが最適な薬剤です。この場合、静脈内注入に加えて、薬剤は心臓内に投与されます。エピネフリンは、アナフィラキシーショック、アレルギー性喉頭浮腫、気管支喘息の急性発作の緩和、薬物摂取時に発生するアレルギー反応において不可欠です。しかし、それでも、その主な使用適応症は急性心不全です。アドレナリン作動薬は、すべてのアドレナリン受容体にさまざまな程度に作用します。エピネフリンは、再灌流および虚血後症候群によって引き起こされる心筋機能不全を修正するために、CPBを伴う心臓手術後によく使用されます。低肺抵抗を背景とした低心拍出量症候群の場合、アドレナリン作動薬の使用が推奨されます。エピネフリンは、重度の左室不全の治療に最もよく用いられる薬剤です。これらの症例では、100 ng/kg/分を超える用量を数回使用する必要があることに注意する必要があります。このような臨床状況では、エピネフリンの過剰な血管収縮作用を軽減するために、血管拡張薬（例：ニトログリセリン 25～100 ng/kg/分）と併用する必要があります。10～40 ng/kg/分の用量で、エピネフリンは2.5～5 mcg/kg/分の用量で投与した場合と同等の血行動態効果をもたらしますが、頻脈は少なくなります。高用量使用時に発現する不整脈、頻脈、および心筋虚血を回避するために、エピネフリンはβ遮断薬（例：エスモロール 20～50 mg）と併用することができます。

ドパミンは、変力作用と血管収縮作用の両方が必要な場合に選択される薬剤です。高用量のドパミン使用時に生じる重大な副作用の一つとして、頻脈、頻脈性不整脈、および心筋酸素需要の増加が挙げられます。ドパミンは、特に高用量で使用する場合、血管拡張薬（ニトロプルシドナトリウムまたはニトログリセリン）と併用されることがよくあります。左室不全と利尿作用の低下が同時に認められる場合、ドパミンは選択される薬剤です。

ドブタミンは、最大5mcg/kg/分の用量で肺血管抵抗を低下させるため、肺高血圧症において単独療法またはニトログリセリンとの併用療法として使用されます。このドブタミンの特性は、右室不全の治療において右室後負荷を軽減するために用いられます。

イソプロテレノールは、徐脈および高血管抵抗を伴う心筋機能不全の治療に選択される薬剤です。さらに、この薬剤は、閉塞性肺疾患、特に気管支喘息の患者における低CO症候群の治療にも使用されます。イソプロテレノールの欠点は、冠動脈血流を低下させる能力であるため、冠動脈疾患の患者では使用を制限する必要があります。イソプロテレノールは、血液循環の小循環の血管を拡張させる数少ない薬剤の1つであるため、肺高血圧症の治療に使用されます。この点で、イソプロテレノールは肺高血圧症に起因する右心室不全の治療に広く使用されています。イソプロテレノールは心筋の自動性と伝導性を高めるため、徐脈性不整脈、洞結節の弱化、および房室ブロックの治療に使用されます。イソプロテレノールは、肺循環の血管を拡張する能力と相まって、正の変時作用および変脈作用を有することから、心臓移植後のリズムを回復し、右心室の機能に最も好ましい条件を作り出すための薬剤として選ばれています。

ドパミンやドブタミンと比較すると、ドペキサミンは強心作用が弱いです。逆に、ドペキサミンは利尿作用が強いため、敗血症性ショックにおける利尿促進によく用いられます。さらに、この状況では、ドペキサミンはエンドトキセミアを軽減するためにも用いられます。

フェニレフリンは最も一般的に使用される血管収縮薬です。血管緊張の低下に伴う虚脱および低血圧に使用されます。さらに、強心薬と組み合わせて、低CO症候群の治療に使用され、必要な灌流圧を確保します。同じ目的で、アナフィラキシーショックの場合、エピネフリンおよびボリュームローディングと組み合わせて使用されます。作用発現が速い（1〜2分）のが特徴で、ボーラス投与後の作用時間は5分です。治療は通常50〜100 mcgの用量で開始され、その後0.1〜0.5 mcg / kg /分の用量での薬剤の注入に切り替えられます。アナフィラキシーショックおよび敗血症性ショックでは、血管不全を補正するためのフェニレフリンの投与量は1.5〜3 mcg / kg /分に達することがあります。

低血圧自体に関連する状況に加えて、ノルエピネフリンは、変力療法およびボリューム療法に反応しない心筋機能障害の患者に必要な灌流圧を維持するために処方されます。ノルエピネフリンは、RV不全によって引き起こされる心筋機能障害を修正するためにホスホジエステラーゼ阻害剤を使用する際に、血圧を維持するために広く使用されています。さらに、アドレナリン作動薬は、全身抵抗が急激に低下しているアナフィラキシー反応に使用されます。すべての血管収縮薬の中で、ノルエピネフリンは最も早く作用し始めます。効果は30秒後に認められ、ボーラス投与後の作用持続時間は2分です。治療は通常、0.05〜0.15 mcg / kg /分の用量で薬剤を注入することから開始されます。

エフェドリンは、β2受容体を刺激することで気管支拡張作用を発揮するため、閉塞性肺疾患患者の全身抵抗が低下している臨床状況で使用できます。さらに、麻酔科診療では、特に脊髄麻酔において、血圧を上昇させる目的でエフェドリンが使用されます。エフェドリンは、筋無力症、ナルコレプシー、薬物中毒、睡眠薬などの治療に広く応用されています。ボーラス投与後、薬効は1分後に発現し、5～10分間持続します。治療は通常、2.5～5mgの用量から開始されます。

メトキサミンは極めて強力な血管収縮薬であるため、低血圧を速やかに解消する必要がある場合に使用されます。作用発現が速く（1～2分）、ボーラス投与後の作用持続時間は5～8分です。通常、治療は0.2～0.5mgの用量で開始されます。

血管α受容体の過剰刺激は、急激な高血圧を引き起こし、出血性脳卒中につながる可能性があります。頻脈と高血圧の組み合わせは特に危険であり、冠動脈疾患の患者では狭心症発作を、心筋の機能的予備能が低下した患者では呼吸困難や肺水腫を引き起こす可能性があります。

アドレナリン作動薬はアルファ受容体を刺激して眼圧を上昇させるため、緑内障には使用できません。

α1刺激薬を長期間高用量で使用する場合、また末梢血管疾患の患者に低用量で使用する場合も、血管収縮および末梢循環障害を引き起こす可能性があります。過度の血管収縮の最初の兆候は、立毛（鳥肌）です。

アドレナリン作動薬を使用する場合、β2受容体の刺激により膵臓細胞からのインスリン放出が抑制され、高血糖につながる可能性があります。α受容体の刺激は、膀胱括約筋の緊張増加と尿閉を伴う可能性があります。

アドレナリン作動薬の血管外投与は皮膚壊死および落屑を引き起こす可能性があります。

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作用機序と薬理効果

このグループの薬剤の薬理作用のほとんどは、その名の通り、様々なアドレナリン受容体の刺激に基づいている。これらの薬剤の陽性変力作用は心臓のβアドレナリン受容体への作用によるものであり、血管収縮は血管のα1アドレナリン受容体の刺激によるものであり、血管拡張はα2アドレナリン受容体とβ2アドレナリン受容体の両方の活性化によるものである。このグループの一部のアドレナリン刺激薬（ドーパミンおよびドペキサミン）は、アドレナリン受容体に加えてドーパミン受容体も刺激し、さらなる血管拡張と心収縮力のわずかな増加をもたらす。新薬フェノルドパムは選択的DA1受容体刺激薬である。腎血管に強力な選択的作用を示し、PCの増加を引き起こす。フェノルドパムは血管拡張作用と相まって非常に弱い陽性変力作用を有します。

副腎皮質刺激薬は、内臓の平滑筋に顕著な作用を及ぼします。気管支のβ2アドレナリン受容体を刺激することで、気管支平滑筋を弛緩させ、気管支けいれんを抑制します。副腎皮質刺激薬の影響下では（αおよびβアドレナリン受容体の興奮により）、消化管と子宮の緊張と運動性が低下し、括約筋は緊張します（αアドレナリン受容体の刺激により）。副腎皮質刺激薬は、特にシナプス前終末からのアセチルコリン放出の増加、および副腎皮質刺激薬の筋肉への直接的な作用に関連する筋疲労を背景としたLUTに有益な作用をもたらします。

副腎皮質刺激薬は代謝に大きな影響を与えます。副腎皮質刺激薬はグリコーゲン分解（高血糖を引き起こし、血中の乳酸およびカリウムイオン含有量の増加）と脂肪分解（血漿中の遊離脂肪酸含有量の増加）を促進します。副腎皮質刺激薬のグリコーゲン分解作用は、筋細胞および肝臓のβ2受容体への刺激作用、ならびに膜酵素アデニル酸シクラーゼの活性化と関連していると考えられています。アデニル酸シクラーゼはcAMPの蓄積を促し、グリコーゲンからグルコース-1-リン酸への変換を触媒します。副腎皮質刺激薬、特にエピネフリンのこの特性は、低血糖性昏睡またはインスリン過剰投与の治療に用いられます。

副腎皮質刺激薬が中枢神経系に作用すると、興奮作用が優勢となり、不安、震え、嘔吐中枢の刺激などが生じることがあります。一般的に、副腎皮質刺激薬は代謝を刺激し、酸素消費量を増加させます。

アドレナリン刺激薬の作用の重篤度は、以下の要因によって決まります。

• 血漿中の薬物の濃度;
• 受容体の感受性とアゴニストに結合する能力;
• カルシウムイオンを細胞内に輸送するための条件。

特定の薬剤が特定のタイプの受容体と親和性を持つことは特に重要です。受容体の親和性が最終的に薬剤の作用を決定します。

多くのアドレナリン刺激薬の効果の重篤度と性質は、アドレナリン受容体の感受性が薬剤によって異なるため、使用される用量によって大きく異なります。

例えば、少量（30～60 ng/kg/分）のエピネフリンでは、主にβ受容体に作用しますが、大量（90 ng/kg/分以上）ではα受容体刺激が優位になります。10～40 ng/kg/分のエピネフリン投与量では、2.5～5 mcg/kg/分のドパミン投与量と同等の血行動態効果が得られ、頻脈はより少なくなります。大量（60～240 ng/kg/分）のアドレナリン作動薬投与量では、不整脈、頻脈、心筋酸素需要の増加、そして結果として心筋虚血を引き起こす可能性があります。

ドパミンはエピネフリンと同様に強心薬です。注目すべきは、ドパミンはα受容体に対する作用がエピネフリンの約2倍弱いものの、変力作用においては両者はほぼ同等であるということです。少量（2.5 μg/kg/分）では、ドパミンは主にドパミン受容体を刺激し、5 μg/kg/分ではβ1受容体とα受容体を活性化し、陽性変力作用が優勢となります。7.5 μg/kg/分以上の用量では、α刺激が優勢となり、血管収縮を伴います。大量（10-5 μg/kg/分以上）では、ドパミンは非常に顕著な頻脈を引き起こすため、特に冠動脈疾患の患者ではその使用が制限されます。同等の変力作用をもたらす用量では、ドパミンはエピネフリンよりも顕著な頻脈を引き起こすことが確認されています。

ドブタミンは、エピネフリンやイドパミンとは異なり、変力作用を持つ薬剤です。5 mcg/kg/分までの用量では、主に変力作用と血管拡張作用を示し、β1およびβ2アドレナリン受容体を刺激しますが、αアドレナリン受容体にはほとんど影響を与えません。5～7 mcg/kg/分を超える用量では、α受容体に作用し始め、後負荷が増加します。変力作用に関しては、ドブタミンはエピネフリンに劣らず、むしろドパミンを上回っています。ドブタミンがドパミンやエピネフリンよりも優れている主な点は、ドブタミンは心筋の酸素消費量の増加が少なく、心筋への酸素供給量の増加が大きいことです。これは、冠動脈疾患の患者に使用する場合に特に重要です。

イソプロテレノールは、その陽性変力作用の点で最も優れた薬剤です。変力作用のみを得るためには、イソプロテレノールは25～50 ng/kg/分の用量で使用されます。高用量では、この薬剤は強力な陽性変時作用を示し、この作用により心臓機能をさらに向上させます。

ドペキサミンは合成カテコールアミンであり、ドーパミンおよびドブタミンと構造的に類似しています。上記の薬剤との構造的類似性は、その薬理学的特性にも反映されており、ドーパミンとドブタミンの作用を組み合わせたものとなっています。ドペキサミンは、ドーパミンやドブタミンと比較して、強心作用が弱いです。臨床効果が最大限に発揮されるドペキサミンの至適用量は、1～4mcg/kg/分です。

作用スペクトルにおいてβ刺激作用を有する副腎皮質刺激薬は、房室伝導を短縮させ、頻脈性不整脈の発生に寄与する可能性がある。α受容体に優位に作用する副腎皮質刺激薬は、血管緊張を高める作用があり、昇圧剤として用いられる。

薬物動態

副腎皮質刺激薬のバイオアベイラビリティは、投与経路に大きく依存します。経口投与後、薬剤は消化管粘膜で急速に抱合・酸化されるため、効果を発揮しません。皮下投与および筋肉内投与では、薬剤はより完全に吸収されますが、吸収速度は血管収縮作用の有無によって決まり、血管収縮作用は吸収プロセスを遅らせます。全身血流に入ると、副腎皮質刺激薬は血漿中のα1酸性糖タンパク質に弱く（10～25％）結合します。治療用量では、副腎皮質刺激薬は実質的に血液脳関門（BBB）を通過せず、中枢作用も示しません。

全身循環において、ほとんどの副腎皮質刺激薬は、肝臓、腎臓、肺、血漿中に様々な量で存在する特定の酵素であるMAOおよびカテコールオルトメチルトランスフェラーゼ（COMT）によって代謝されます。例外はMAOの基質ではないイソプロテレノールです。一部の薬物は硫酸およびグルクロン酸と抱合されています（ドパミン、ドペキサミン、ドブタミン）。副腎皮質刺激薬に対するCOMTおよびMAOの活性が高いため、このグループの薬物はどのような投与経路で投与しても作用時間が短くなります。副腎皮質刺激薬の代謝物は、エピネフリンの代謝物を除いて薬理活性を持ちません。エピネフリンの代謝物はβ遮断作用を持ち、これがエピネフリンに対するタキフィラキシーの急速な発現を説明できるかもしれません。比較的最近確立されたタキフィラキシーの2つ目のメカニズムは、βアレスチンタンパク質による薬物の作用の阻害です。このプロセスは、副腎皮質刺激薬が対応する受容体に結合することで開始されます。副腎皮質刺激薬は、尿中に微量しか変化せずに排出されません。

忍容性と副作用

アドレナリン薬の副作用の範囲は、対応するアドレナリン受容体の過剰な刺激によるものです。

副腎皮質刺激薬は、重度の動脈性高血圧（例：褐色細胞腫）、重度の動脈硬化症、頻脈性不整脈、甲状腺中毒症の場合には処方すべきではありません。また、主に血管収縮作用を持つ副腎皮質刺激薬は、以下の場合には使用すべきではありません。

• 高い全身血管抵抗を背景とした左室不全;
• 肺抵抗の増加を背景としたRV不全;
• 腎臓の低灌流。

MAO阻害薬を投与する場合、副腎皮質刺激薬の投与量を数分の一に減らすか、全く使用しないでください。これらの薬剤を一部の全身麻酔薬（ハロタン、シクロプロパン）と併用することは推奨されません。副腎皮質刺激薬は、循環血液量減少性ショックの初期治療には使用しないでください。使用する場合は、強力なボリュームセラピーを併用しながら少量のみ使用してください。禁忌の一つは、心室の充満または排出に何らかの障害がある場合です。例えば、心タンポナーデ、収縮性心膜炎、閉塞性肥大型心筋症、大動脈弁狭窄症などです。

交流

ハロゲン化吸入麻酔薬は心筋のカテコールアミンに対する感受性を高め、生命を脅かす不整脈を引き起こす可能性があります。

三環系抗うつ薬は、ドブタミン、エピネフリン、ノルエピネフリンの高血圧作用を増強し、ドパミンおよびエフェドリンの高血圧作用を減弱させます。フェニレフリンの作用は増強されることも、弱められることもあります。

MAO 阻害剤はドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、エフェドリンの効果を大幅に高めるため、併用は避けるべきです。

オキシトシンの使用を背景に産科でアドレナリン作動薬を使用すると、重度の高血圧を引き起こす可能性があります。

ブレチリウムとグアネチジンはドブタミン、エピネフリン、ノルエピネフリンの作用を増強し、不整脈や高血圧の発生を引き起こす可能性があります。

中毒を発症するリスクが高まるため、副腎皮質刺激薬（特にエピネフリン）を CG と併用することは危険です。

低血糖薬の効果が弱まるため、副腎皮質刺激薬を低血糖薬と併用することはお勧めできません。