シクロスポリン

シクロスポリン - 最初の新しい抗真菌薬の開発における真菌トリポinflatumとCylindrocarpon芝の2株から1970年に分離され、中立、親油性、環状endecapeptide。

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適応症 シクロスポリン

他のBPAの効果がない場合に使用することをお勧めします。

薬物の短所：

• 副作用の頻度が高い。
• 治療中の頻繁な検査室モニタリングの必要性。
• 高頻度の望ましくない薬物相互作用。

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薬力学

シクロスポリンは、その親油性のために、それはと呼ばれる特定の17kDタンパク質（ペプチジル - プロピルtsistransizomerazy）に結合する細胞膜を通って細胞質に拡散することが可能である「シクロフィリン。」このファミリーの酵素（ロタマーゼとしても知られる）は、多くの細胞の機能的活性の実現において重要な役割を果たす。リンパ球にも種々の細胞だけでなくシクロフィリン存在、非免疫活性は、いくつかの毒性は、薬物の影響を与えないが、シクロスポリンサイトカイン合成の効果のための特定の理由を説明することを可能にします。また、シクロスポリンは、サイトカインの遺伝子の転写調節に関与するいくつかの核タンパク質（NF-AT、AP-3、NF-キロボルト）の機能的活性に影響を与えます。シクロスポリンは、セリン/トレオニンホスファターゼ（カルシニューリン）の触媒サブユニットに結合し、Caおよびカルモデュリン依存性複合体として機能する。

シクロスポリンのための主要な標的細胞 - 免疫応答の発達の基礎となる活性化そのうちT CD4（ヘルパー）リンパ球。シクロスポリンのこの高効率、低毒性で選択的に細胞分化の後期段階に影響を与えることなく、TCR複合体によって媒介されるカルシウム依存性T細胞活性化の初期段階を遮断し、それによってシグナル伝達プロセスの活性化を遮断する能力を決定します。シクロスポリンは、選択的にIL-2を含む、特定のサイトカインのmRNAの早期Tリンパ球活性化および転写に関与する遺伝子（c-MYC、SRS）の発現を阻害します。IL-3、IL-4、IF-γである。シクロスポリンのアプリケーションの重要なポイント - Tリンパ球上の膜IL-2受容体の発現の部分的なブロッキング。このすべては、CD4 Tリンパ球媒介パラクリンおよびこれらのサイトカインのオートクライン効果のより遅い増殖につながります。活性化されたC04 Tリンパ球によるサイトカイン合成の阻害は、今度は、細胞傷害性Tリンパ球の抑制tsitokinzavisimoy増殖をもたらし、他の機能的活性を実装するための宿主の免疫系の細胞の機能的活性に対する間接的な影響及ぼす：Bリンパ球、単核食細胞および他の抗原提示細胞（APC）、マスト細胞、好酸球。ナチュラルキラー細胞。また、直接、より少ない程度IL-1に、単核食細胞の走化性、TNF合成を阻害し、そしてMHC APC膜抗原上のクラスIIの発現を阻害するために、Bリンパ球の活性化を阻害するシクロスポリンの能力の証拠があります。後者は、細胞膜上の薬物の直接的な作用よりも、おそらくIFN-γの合成に対するシクロスポリンの影響によるところが大きいIL-4および名前。

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薬物動態

ヒトにおけるシクロスポリンの主な薬物動態パラメータ。

• 最大濃度に達するのに要する時間は2〜4時間である。
• 経口バイオアベイラビリティー10-57％。
• 血漿タンパク質への結合 - 90％以上。
• 赤血球への結合 - 約80％。
• 代謝の程度は約99％である。
• 排出半減期は10-27時間である。
• 排泄の主な方法は胆汁である。

吸収のばらつきと関連して、ラジオイムノアッセイ法を用いて血清（または全血）中のシクロスポリンの濃度をモニターすることが推奨される。

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投薬および投与

薬物シクロスポリンは、腎機能障害、重度の動脈性高血圧、感染症および悪性新生物を有する患者に処方すべきではない。

治療の開始前に、肝臓酵素の活性、ビリルビン、カリウムおよびマグネシウムの濃度、尿酸、血清中の脂質プロフィール、全身尿分析の詳細な臨床検査および実験検査を行う。

薬剤の投与量を1日3mg / kg以下で2段階で開始する。

有効性（6〜12週間後に評価）および忍容性に応じて、最適な0.5-1.0mg / kg /日に用量を増加させる。最大投与量は1日当たり5mg / kgを超えてはならない。

治療の最初の3ヶ月間は2週間ごとに、その後は4週間ごとに、血圧と血清クレアチニン（治療前に少なくとも2回の測定でベースラインを設定）を評価する。

クレアチニンのレベルが30％以上増加すると、1ヶ月間、1日当たり0.5-1.0mg / kgの薬剤の用量を減らす。

クレアチンレベルが30％低下すると、シクロスポリンによる治療を継続する。クレアチニン濃度の30％の増加が維持されている場合は、治療を中止してください。クレアチニン含有量が基礎レベルと比較して10％低下した場合は、治療を再開してください。

血液中のシクロスポリンの濃度に影響を与える薬物との併用は避けてください。

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妊娠中に使用する シクロスポリン

シクロスポリンは、妊娠中や授乳中に使用することはお勧めしません。

禁忌

シクロスポリンは、妊娠及び授乳中の血中の尿酸カリウムの過敏症、癌、感染症、腎臓などの器官の機能および肝臓の障害、高血圧症、上昇したレベルの存在下では禁忌です。

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副作用 シクロスポリン

他の免疫抑制薬と比較して、シクロスポリンは、主に、感染合併症および悪性新生物の発症に関連して、より少ない即時および遠隔の副作用を引き起こす。同時に、シクロスポリンによる治療の背景に対して、いくつかの特定の合併症の発症が観察され、最も重大なものは腎障害である。

• 心血管：動脈性高血圧症。
• CNS：頭痛、めまい、不眠症、うつ病、片頭痛、不安、集中力障害など
• 皮膚科学：多毛症、多毛症、血小板減少性紫斑病、色素異常、血管神経性浮腫、蜂巣炎、皮膚炎、乾燥肌、アトピー性皮膚炎、毛嚢炎、掻痒、蕁麻疹、爪の破壊。
• 内分泌/代謝：高トリグリセリド血症、月経不順、胸の痛み、甲状腺機能亢進症、紅潮、高カリウム血症、高尿酸血症、低血糖は、増加/性欲減退しました。
• 胃腸管：吐き気、下痢、歯肉過形成、腹痛、消化不良。便秘、口渇、嚥下障害、食道炎、胃潰瘍、胃炎、胃腸炎が挙げられる。
• 腎：機能障害/腎症、クレアチニンの50％以上の増加。
• 肺：上部気道の感染、咳、息切れ、副鼻腔炎、気管支痙攣、喀血。
• 泌尿生殖器：白血球、夜間頻尿、多尿。
• 血液学：貧血、白血球減少症。
• 神経筋：感覚異常、振戦、下肢のけいれん、関節痛、骨折、筋肉痛、神経障害、硬直、衰弱。
• 眼科：視力障害、白内障、結膜炎、眼の痛み。
• 感染症。

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過剰摂取

Cyclosporinの過剰服用の症状は副作用と一致します。

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