T細胞とB細胞の免疫不全の合併症の症状

ヒトでは重度の合併免疫不全は、1950年にスイスで、生後1年の間に感染して死亡したリンパ球減少症の複数の乳児で初めて報告されました。そのため、何年もの間、文献では「スイス型TKIN」という表現がありました。その後、重度の合併免疫不全には、遺伝的性質および相違するタイプの異なる症候群（症例の46％がX染色体、54％が常染色体劣性）が含まれることが判明した。SCIDの全体的な頻度は1:50 000の新生児である。免疫学的表現型の差異に基づいて、現在知られている遺伝的性質約15フォームSCIDは、5つのグループに分けることができる：T-B + NK +、TB- NK +、T-B + NK-、T + B + NK-及びT -B-NK-である。

重症複合免疫不全の主な臨床症状は、実質的に遺伝子欠損とは無関係である。SCIDの患者は、形成不全リンパ組織、持続性の下痢、吸収不良、皮膚や粘膜の感染症、気道の進行性の破壊の形で疾患の臨床症状の始まり、人生の最初の数週間、数ヶ月で、早期によって特徴づけのために。感染因子は細菌、ウイルス、真菌、日和見微生物（主にPneumocyctis carini）である。サイトメガロウイルス感染は、間質性肺炎、肝炎、エンテロウイルスおよびアデノウイルスの形で起こり、髄膜脳炎を引き起こす。カンジダ症の粘膜や皮膚、爪甲真菌症には非常に一部が含まれています。特徴は、ワクチン接種後の地域および/または全身性BCG感染の発症である。重度の感染を背景にして、身体発達および運動発達にはバックログがあります。BCGワクチン接種が行われていなかった場合は特に、でも、乳児の重症複合免疫不全の存在下で、直ちに上記の症状のすべてを開発していない、と2-3ヶ月以内に、彼らはほとんど正常に成長して開発することができるということを忘れてはなりません。母体リンパ球の経胎盤移入は、この場合、母系胎児性GVHDと呼ばれる「移植片対宿主」（GVHD）反応の症状を引き起こす可能性がある。主に、皮膚の紅斑性または丘疹の発疹および肝臓の損傷として現れる。

検査室検査では、大部分の場合、顕著なリンパ球減少症、低ガンマグロブリン血症およびリンパ球の増殖活性の低下がある。正常数に近いリンパ球は、母親からのリンパ球の経胎盤伝達の結果であり得る。上記のように、Tリンパ球は、重症複合免疫不全のすべての形態において有意に減少するが、Bリンパ球およびNK細胞の数および機能は、SCIDの根底にある遺伝的欠陥に依存する。まれなケースでは、免疫グロブリンの正常な濃度が注目されるが、その不十分な特異性は体液性リンクの完全な無効性をもたらす。次に、重症複合免疫不全の様々な形態の病因のいくつかの特徴について検討する。

重症複合免疫不全の様々な形態の分子遺伝学的特徴

T-B- NK-TKIN

• 網状異形成

網状異形成は、骨髄における発生の初期段階におけるリンパ系および骨髄前駆細胞の成熟障害を特徴とする重篤な複合免疫不全の稀な形態である。常染色体劣性遺伝が推定されるが、疾患の希少性のために実証されていない。この疾患の分子遺伝学的基礎は知られていない。この疾患は、重度のリンパ球減少症、顆粒球減少症、血小板減少症、患者の早期死亡をもたらす重度の感染を特徴とする。

T-B + NK-SCID

• X連鎖重症複合免疫不全

X連鎖TKIN、またはg欠損症が最も一般的な形態である（すべての重症複合免疫不全の50％以上）。これは、インターロイキン受容体2,4,7,9,15の鎖（CD132）に共通する遺伝子の突然変異の結果として発生する。鎖の突然変異は、受容体の遮断をもたらし、その結果、標的細胞は、対応するインターロイキンの作用に応答することができない。これらの患者に発生する免疫学的障害は、T細胞およびNK細胞の不在およびB細胞の数の増加によって特徴付けられる。T細胞調節の欠如の結果として、B細胞による免疫グロブリンの産生が急激に減少する。

• Jak3の不足

Janus-Jak3ファミリーのチロシンキナーゼは、活性化シグナルをIL2,4,7,9,15の全靭帯から細胞の核に移す必要がある。jak3の欠損は、一般的なコホート欠損と同様に、T細胞分化およびNK細胞分化の同じ深刻な違反を引き起こす。Jak3欠損患者の免疫学的異常および臨床症状は、X連鎖SCIDのものと同様である。

• 欠損CD45

造血細胞に特異的な膜貫通タンパク質チロシンキナーゼCD45は、抗原性T細胞レセプターおよびB細胞レセプターからのシグナル伝達に必要である。CD45遺伝子の突然変異は、T細胞の数、正常なB細胞含有量、および血清免疫グロブリン濃度の漸減を特徴とするSCIDの発生をもたらす。NKリンパ球の数は減少するが完全ではない。

T- B- NK + TKIN

• RAG1 / RAG2の全欠損症

組換え活性化遺伝子（RAG1およびRAG2）のタンパク質産物は、B細胞およびT細胞の分化に必要な免疫グロブリンおよびT細胞受容体の形成を開始する。したがって、RAG遺伝子の変異は、重篤な複合免疫不全の形成をもたらす。このような免疫不全の形態では、T細胞およびB細胞は存在しないが、NK細胞の数は正常である。血清免疫グロブリンの量は急激に減少する。

• 放射線感受性TKIN（アルテミス欠損症）

1998 godu T-B-NKの患者+重症複合型免疫不全症、電離放射線および二本鎖DNA切断の障害回復（DNA二本鎖切断修復）を有する高感度が特徴一切変異遺伝子RAG1 / RAGは、同定されなかったた、T-およびBでリンパ球は、T細胞受容体分子（TCR）および免疫グロブリンを用いて抗原を認識する。これらの受容体の抗原特異的領域は、V-（可変）、D（多様性）およびJ（プール）の3つのセグメントからなる。抗原特異的TCRの多型と免疫グロブリン部分は、体rearranzhirovki及びV（D）J組換えのプロセスが提供されます。免疫グロブリンおよびTCR RAG遺伝子の組換えの過程において、タンパク質は二本鎖DNA破壊を誘導する。放射線誘発性および自然発生的DNA破損の回復には、多数のプロテインキナーゼおよび新しく同定されたアルテミスと呼ばれる因子の関与が必要である。Artemisは、DNA損傷の場合に細胞周期を止める必要があります。

アルテミス遺伝子の突然変異は、TおよびBリンパ球の不在および染色体不安定性を特徴とする、放射線感受性の増加した常染色体劣性重症複合免疫不全の発症をもたらす。scex SCIDの特徴に加えて、臨床症状の顕著な特徴は、口腔粘膜および他の部位のノーム様病変の存在である。

T- B + NK + TK

• IL-7Rの欠損

T細胞前駆細胞およびB細胞前駆細胞は、鎖および共通鎖からなる機能的IL7Rを発現する。この受容体の発現は、Tリンパ球の成熟には重要であるが、Bリンパ球の発達には重要ではない。α-IL-7R遺伝子の変異は、TB-NK +の表現型を有するSCIDの発症および血清濃度の顕著な低下を導く; 免疫グロブリン。

T + B + NK-SCIDの

2001年に初めてGilmour KC et al。Tリンパ球の絶対数が低い患者、正常な数のB細胞、およびNK細胞の完全な欠如を有する患者を記載した。鎖またはJAK3に共通する遺伝子に突然変異は見出されなかったが、機能的研究は、IL2R複合体を介するJAK3のリン酸化の破壊を示した。その後のサイトメトリー分析は、IL15受容体（IL15Rベータ）のベータ鎖の発現の有意な減少を示した。しかし、IL15Rベータ遺伝子の突然変異は検出できず、IL15Rベータ鎖発現の不在の原因である転写欠損が存在することが示唆された。

• プリン交換酵素の欠損

プリン代謝を触媒する2つの酵素の欠乏 - アデノシンデアミナーゼ（ADA）とpurinnukleozidfosfarilazy（PNP）は、複合免疫不全の発症に関連しています。対応するデオキシヌクレオシド三リン酸に変換deeoksiadenozin及びデオキシグアノシン、リンパ系細胞において部分的にリン酸化され、 - による毒性製品のこれらの酵素の非存在下に細胞を蓄積します。これらの製品の毒性は、急速に分裂する細胞において特に重要であり、DNA合成、アポトーシスの誘導の阻害に構成され、他方がメチル化に取り組む。これらの条件の両方がそれぞれの酵素の作用を受ける結果としてトータルの遺伝子の突然変異の位置に応じて不均一な臨床症状です。

• アデノシンデアミナーゼ（ADA）の欠損

アデノシンデアミナーゼの欠損は、SCIDの最初に同定された形態の1つである。遺伝子アデノシンデアミナーゼは20q13.llである。ADA遺伝子の突然変異の50以上の変異体が存在する。遺伝的に決定されたアデノシンデアミナーゼの残留活性と代謝および臨床表現型との間には関係がある。ADAは種々の組織で発現され、特に、成熟した胸腺細胞およびリンパ球におけるその発現は、細胞が成熟するにつれて、ADAの発現が減少する。アデノシンデアミナーゼ欠損では、デオキシアデノシン三リン酸およびS-アデノシルホモシステインが細胞内に蓄積する。これらの代謝産物は、TTおよびBリンパ球の増殖を阻害する。

ほとんどのアデノシンデアミナーゼ欠損症患者では、SCIDの徴候はすべて早い時期に現れる。これは、通常、リンパ球の数が最も少なく、最も初期かつ最も重篤な症状を有する患者である。これらの患者は母体リンパ球の移植を受けていない。免疫学的に加えて、プリン代謝の侵害は骨格障害を引き起こす可能性がある。したがって、X線検査では、（軟口蓋のような）拡大した骨軟骨接合部、肋骨端の拡張、骨盤形成異常が明らかになる。患者はまた、眼振、感覚性難聴、痙性障害、精神運動発達障害（感染症に関係なく）の神経学的変化を記述した。アデノシンデアミナーゼ欠損の頻繁な兆候は、おそらく有毒な肝炎の存在を示すトランスアミナーゼの増加である。

近年、ADA欠損の「遅発性」を伴う変異体が記載されており、酵素の部分欠損を有する健康な個体さえも検出される。

重篤なADA欠損症の患者の管理は、他のSCIDと実質的に同じである。しかしながら、この実験方法は、PEG-ADA酵素を15〜30mg / kg /週の用量で代用筋肉内投与することの任命である。欠陥の修正には、長くて一定の治療が必要です。Tリンパ球の数および機能は、一般に6-12週間の治療に改善するが、長期間の処置（10年）後でさえも、ほとんどの患者は、リンパ球減少および分裂促進応答を保持する。

• プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損（PNP）

PNP遺伝子は14q13に位置する。ADAとは対照的に、プリンヌクレオシンホスホリラーゼ活性は、Tリンパ球の成熟とともに増加する。細胞内のPNPの欠乏により、脱オキシグアノシン三リン酸が蓄積し、Tリンパ球の増殖を阻害する。

特定の場合には、後述の開始が、アデノシンデアミナーゼ欠損症と同様に、SCIDのプリンnukleozndfosforilazy臨床症状の欠損症患者の大半は、幼児期に開発しています。PNPの欠乏を伴う付随する症候群は、尿毒症および尿毒症である。多くの場合、プリンnukleozndfosforilazyの欠損を有する患者において、自己免疫（溶血性貧血、血小板減少症、neytroleniya、全身性エリテマトーデス）と神経学（plegia、麻痺、運動失調、振戦、精神遅滞）の症状を観察しました。癌の傾向が高まっている患者。研究室の研究では、Tリンパ球の急激な減少があり、通常は正常なBリンパ球数が減少する。Bリンパ球の調節不全の発現は、免疫グロブリン、免疫グロブリン血症、自己抗体の存在のレベルを上げています。

• MHC IIの欠損

症候群「裸のリンパ球は、」主要組織適合遺伝子複合体細胞（MHC II）のクラスII分子の表面発現が不足しているため、開発、先天性免疫不全です。MHC IIを制御する遺伝子の欠陥に起因この疾患では、発現は分化およびCD4 +細胞の活性化のために必要な、その分子が、胸腺におけるT細胞の破壊選択生じない、重度の免疫不全を発症します。損傷遺伝子は、MHC IIの発現を調節する4つの非常に特異的な転写因子（RFXANK、RFX5、RFXAPおよびSITA）をコードする。最初の3つは、すべてのMHC IIプロモーターを調節する三量体DNA結合複合体であるRFX（Regulatory Factor X）のサブユニットである。CIITA（クラスIIトランスアクチベーター）は、MHC IIの発現を制御する非結合DNA共活性化剤である。

この疾患は、SCIDの典型的な臨床徴候を特徴とするが、より容易に進行する。したがって、この疾患を有する9人の移植されていない患者の群において、平均余命は7年であった。

実験室の研究では、正常な正常CD8 +リンパ球数を有するCD4 +リンパ球の有意な減少があった。一部の患者では、MHC II分子だけでなくMHC Iも発現しない。全体的に、T細胞応答の顕著な機能不全があり、免疫グロブリンの産生も急激に減少する。

• TAP欠損

TAP {トランスポーター関連タンパク質）endollazmatichesky胞体における抗原性ペプチドの輸送に必要とMHCクラスIにそれらを付着さ TAP（TAP1およびTAP2）の1および2サブユニットの欠損が明らかにされた。TAPの欠乏の患者の典型的な実験室での症状は以下のとおりです。免疫グロブリンの正常なレベルに近いMHCクラスIの発現の欠如、（一部の患者は、選択的IgMの欠乏を持っていた）、多糖抗原に対する抗体応答の欠如。異なる患者は正常または漸進的に減少する数のCD8 Tリンパ球を有し、リンパ球の残りの亜集団は通常は正常であった。CINは、このフォームでは皮膚の肉芽腫性病変を特徴気道の粘膜の細菌感染症、に非常に敏感です。ウイルス性感染症および細胞内病原体によって引き起こされる感染症はまれである。個々の患者は無症状の経過および免疫不全の臨床症状発現の遅発を記述した。

• 欠損CD25

アルファ鎖IL-2受容体（IL2Rct）{CD25）の遺伝子の変異は、数の減少および末梢T細胞および正常B細胞発達の増殖の違反でCINの開発につながりました。胸腺細胞の分化は、破壊されず、CD2、CD3、CD4およびCD8、CD25の正常な発現にもかかわらず、皮質胸腺細胞は、CD1を発現しません。患者は、ウイルス感染に対する感受性の増大（CMVら。）があり、幼い頃からは、再発性細菌や真菌感染症、慢性の下痢、患者を苦しみもALPSと同様のリンパ球増殖を、示しています。それが様々な組織における自己反応性クローンの拡大をもたらす、胸腺におけるアポトーシスの規制の違反に基づいていることが想定されます。

• CBZとCD3eの欠乏

T細胞の抗原認識受容体複合体は、T細胞受容体（TCR）それ自体とCD3分子とからなる。2つのタイプのTCRがあり、それぞれが2つのペプチド鎖（abおよびyv）からなる。細胞への抗原の送信信号-主funktsiey- TCR結合は、主要組織適合性複合体、CD3の製品に関連付けられた抗原性ペプチドです。CD3は4-5種類の分子を含む。複合体CD3（y、v、e、p、t）の全ての鎖は、膜貫通タンパク質である。遺伝子鎖y、 vまたはpの突然変異は、低いTCR発現を有する成熟T細胞の数の減少をもたらす。変異電子鎖遺伝子は、CD4-CD8-レベルの胸腺細胞の分化の混乱につながります。正常-ヒトでは、CD3の欠乏は、CD8 + Tリンパ球及びCD4 + CD45RA +、CD4 + CD45R0 +、B-及びNK細胞および血清免疫グロブリンの濃度の含有量を減少させます。赤字とCD3y CD3eの臨床表現型でもかなり軽度の疾患にディスプレイのファミリーのメンバーの間で変化します。

• 不足ZAP70

ZAP70 / Sykファミリーのタンパク質チロシンキナーゼは、抗原認識受容体からのシグナル伝達において重要な役割を果たし、Tリンパ球の正常な発生に必要である。ZAP70はab Tリンパ球の分化に必要である。ZAP70の欠損により、CD8 +細胞の選択的欠損が発症する。CD4 +循環細胞の数は正常であるが、IL-2産生および増殖活性の欠如の形で顕著な障害を有する。血清免疫グロブリンの濃度は減少する。