結核予防（BCGワクチン接種）

結核は社会的・医療上の問題であり、結核予防のために社会的・医療的対策が行われている。

社会活動は、感染拡大に寄与する社会的リスク要因を排除（または最小化）します。

健康な人には感染のリスクを軽減し、結核感染（抗流行の仕事、タイムリーな検出と治療）の広がりを制限するだけでなく、結核症（予防接種、予防的化学療法）を防止するために設計された医療予防措置。結核菌の源、分布および送信の条件、病原体に対する人の感受性 - 彼らは流行プロセスのすべての部分への影響を示唆しています。

そのようなアプローチは、様々な予防措置を調整し、結核の社会的、衛生的および特定の予防を割り当てることを可能にする。

結核の特定の予防は、結核の原因物質に対する体の抵抗性を高めることを目的とし、マイコバクテリアの攻撃を受けている特定の個体を対象とする。結核感染に対する健常人の安定性は、予防接種 - ワクチン接種によって増加させることができる。病原体の作用に対する生物の免疫性を高める別の方法は、マイコバクテリアに有害な作用を有する化学療法薬の使用を含む。

結核問題の重大さを軽減するために、国際保健当局は、結核対策プログラムの主要な構成要素として、患者の特定と結核予防接種を確認した。BCG予防接種は多くの国で認められています。64カ国で必須とされ、118カ国で公式に推奨されています。このワクチン接種は全年齢の約20億人によって行われ、結核予防の主要な形態として残っており、マイコバクテリアの血行性の広がりに関連する重度の病気の発症を予防しています。

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

結核予防：BCG予防接種

結核ワクチン（BCG）結核ワクチン及び一次免疫（BCG-M）のために温存：結核に対する新生児の集団予防接種は、二つの薬物を行いました。ワクチン調製物BCGおよびBCG-Mは、グルタミン酸ナトリウムの1.5％溶液中で凍結乾燥したワクチン株BCG-1の生きたマイコバクテリアである。BCG-Mワクチンは、主に死細胞に起因する、ワクチン用量中のマイコバクテリアBCGの半分の重量含有量を有する調製物である。

ワクチン接種した体内で増殖するマイコバクテリアのBCG-1株は、結核に対する長期的な特異的免疫の発達に寄与します。ワクチンによって誘導される免疫性

BCGは免疫後約6週間で形成される。結核に対するワクチン接種後の防御機構は、初発感染部位からの細菌の血行性の広がりを抑制することであり、病気発症の危険性およびプロセスの再活性化を低減する。BCG-1ロシア国内のBCG-1ロシアは、高い免疫原性を有する他の亜系統の中で残留病原性の平均的な位置を占めている。これは、高い保護特性を有し、国内の基質から調製されたワクチンが低い反応原性を有することを意味する。膣内リンパ節炎の0.06％以下を引き起こす。

ワクチンBCGおよびBCG-Mの調製が制御される基本的な論文

• 特定の無害。無病ロシアBCG-1株。移植された生物におけるマイコバクテリアBCGの複製を確実にするのに十分な安定な残留病原性を有する。しかしながら、この試験における薬物の試験は、菌株の病原性を増加させる傾向がなく、マイコバクテリアの毒性菌株の偶発的産生を防止する傾向がないことに対して、絶え間ない制御を提供する。
• 無関係な微生物叢の不在。BCGワクチンの製造技術は防腐剤の使用を提供しないため、製剤の汚染の可能性を特に注意深く管理しなければならない。
• 細菌の総含有量。この試験は、薬物の標準の重要な指標である。不適切な量の細菌は、抗結核免疫の強度が低く、望ましくないワクチン接種後の合併症が過剰になる可能性がある。
• 調製物中の生存細菌の数（ワクチンの比活性）。調製中の生存個体の数を減少させると、生きた細菌および死んだ細菌の数の比率が中断され、ワクチンの保護効果が不十分になる。生存細胞の数の増加は、ワクチンの投与における合併症の発生を増加させる可能性がある。
• 分散。溶解後のBCGワクチンは、粗く分散した懸濁液の外観を有する。しかしながら、多数の細菌集塊の含有量は、ワクチン接種された個体において過度の局所反応およびリンパ節炎を引き起こす可能性がある。したがって、分散指数は少なくとも1.5でなければならない。
• 熱安定性。BCGワクチンは非常に熱安定性があります。サーモスタットに28日間保存した場合、生存可能なBCGの30％以上が保存されています。この試験では、製品が適切に保管されている場合、ワクチンはラベルに記載されている有効期間全体にわたって元の生存率を維持することが確認されています。
• 溶解度。溶媒をアンプルに1分間加えると、ワクチンは溶解しなければならない。
• 真空の存在。ワクチンは真空下でアンプル中にある。薬剤の使用説明書によれば、ワクチン接種を行う職員は、アンプルの完全性および錠剤の状態をチェックし、アンプルを適切に開くことができなければならない。

国家管理局 - 連邦州立科学技術庁次の名前のバイオメディカル薬品の標準化と管理のための国家科学研究所。L.A. Tarasevich（FGUN GISK） - 個々の検査についてワクチンの各シリーズを監視し、すべての検査についてシリーズの約10％を選択的に監視する。上記のすべてが、国内ワクチンBCGおよびBCG-Mの高品質を保証することを意図しています。

生成物（それぞれ、10回の又は20用量）BCG調製物の0.5または1.0ミリグラムで、真空下で密封したアンプルおよびBCG-M（20回の用量）の0.5 mg用量一緒ナトリウムの溶媒（0.9％溶液で塩化物）1.0または2.0mlをBCGワクチンのアンプルに、2.0mlをBCG-Mワクチンのアンプルに入れる。1つの箱には5アンプルのBCGまたはBCG-Mワクチンと5アンプルの溶剤（5セット）が入っています。薬は8より高くない温度で保存しなければならない^の 1年- BCGワクチンとBCG-MとC賞味期限2年。

BCGワクチンのワクチン用量は、0.1mlの溶媒中に0.05mgの調製物（500000-1500000の生菌）を含有する。BCG-Mワクチンのワクチン用量は、0.025mgの薬物（50万〜75,000の生存細菌）を含む。

BCG予防接種：適応症

初回ワクチン接種は、生後3〜7日に健康な、満期の新生児で行われます。

7歳と14歳の子供は再ワクチン接種の対象となります。2 TEのMantoux試験に対して陰性反応を示した。

出生時に予防接種を受けた子供の最初の再接種は、7歳（1年生）で行われます。

2回目の子どもの再暴行は、14歳で行われます（訓練の初年度には、第9学年の学生および第二特別教育機関の青少年です）。

[8], [9], [10], [11], [12], [13],

ワクチンの適応症BCG-M：

• 元の体重を回復するときに2000-22500 gの体重を有する早産新生児、
• 病院の家庭から退院する前の授乳中の早産児の部署 - 体重2300g以上の子供;
• 子供のポリクラニクス - 医療禁忌のために産科病院で予防接種を受けておらず、禁忌の除去に関連して予防接種を受けている子供;
• 結核の疫学的状況が良好な地域 - すべての新生児。地域の保健当局（すべての新生児）の決定により、人口100,000人につき最大80の結核（TB）発生率を有する地域である。

BCG予防接種：禁忌

新生児におけるBCGおよびBCG-Mの予防接種に対する禁忌：

• BCGは2500g未満、BCG-Mは2000g未満の未熟児;
• 急性疾患：
  • 子宮内感染;
  • 化膿性敗血症;
  • 中程度から重度の新生児の溶血性疾患;
  • 重度の神経症状を伴う神経系の重篤な病変;
  • 全身性皮膚病変;
• 原発性免疫不全;
• 悪性新生物;
• 家族の他の子供に見られる一般化されたBCG感染症;
• HIV感染：
  • 二次的病気の臨床的徴候を有する小児;
  • 彼女が妊娠中に抗レトロウイルス療法を受けなかった場合、新生児の母親。

妊婦の病院で予防接種を受けた小児は、回復後1〜6ヵ月後にBCG-Mで予防接種を受けます。免疫抑制剤および放射線療法の任命において、ワクチンは治療終了後12ヶ月間与えられる。

子供や青年の再ワクチン接種にはいくつかの禁忌や制限があります。

予防接種から一時的に解放された人は、禁忌の完全な回復または撤回後にモニタリングし、ワクチン接種を受けなければならない。このリストに含まれていない個々のケースでは、適切な専門医の許可を得て結核予防接種が行われます。

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

BCGワクチン接種の方法

結核に対する予防接種は、産科病院の特別な訓練を受けた医療従事者、未熟児の看護部門、子供のポリクリンまたは仲間 - 中産者のポイントによって行われます。

小児科医が子どもを診察した後、特別に割り当てられた部屋で午前中に新生児の予防接種が行われます。家に接種することは禁止されています。クリニックの選択では、血液や尿の必須の臨床研究で、医療禁忌とデータ履歴与え、義務検温日の予防接種と医師（救急）が行った子どものワクチン接種前であることを。汚染を避けるために、血液サンプリングを含む他の非経口操作との結核に対するワクチン接種を1日に組み合わせることは容認できない。ワクチン接種の要件が満たされない場合、ワクチン接種後の合併症のリスクが高まります。人生初日に予防接種を受けていない子供は、予備的な結核診断を受けていない子供用ポリクレインまたは別の予防施設で、最初の2ヶ月以内に予防接種を受ける。予防接種の2ヶ月以上前の子供は、2TEの予備のMantouxが必要です。ツベルクリンに対する陰性反応（浸潤、充血、または1mmまでのスティック応答を完全に有さない）を有する小児に接種する。Mantoux検査と免疫化の間の間隔は、少なくとも3日（Mantoux検査への反応を考慮した日）で、2週間以内でなければならない。他の予防的ワクチン接種は、結核に対するワクチン接種の前または後に少なくとも1ヶ月の間隔で行うことができる。

BCGワクチンは、溶媒0.1ml中に0.05mgの用量で、BCG-Mワクチンは溶媒0.1ml中に0.025mgの用量で皮内投与される。開封前にワクチンを含むアンプルを慎重に検査する。

次の場合、準備は適用されません。

• アンプルにラベルや誤った充填物がない場合は、
• 有効期限が切れている。
• アンプルの亀裂および切開の存在下で;
• 物性が変化したとき（錠剤のしわ、変色など）。
• 希釈された調製物中の外来の封入物または希釈されていないフレークの存在下で行われる。

乾燥ワクチンを、使用直前に、滅菌0.9％塩化ナトリウム溶液で希釈し、ワクチンに適用する。溶媒は透明で、無色で、異物を含まないものでなければならない。アンプル内のワクチンは真空状態になっていますので、最初にアルコールとアンプルの頭で首を拭き、ガラスを切断し、ピンセットの助けを借りて密封場所を注意深く切り落とします。この後、滅菌ガーゼナプキンに切った端部を包み込み、アンプルの首を釘付けにして壊すことができます。

ワクチンを含むアンプル中で、必要な量の0.9％塩化ナトリウム溶液を、長い針を備えた無菌シリンジで移す。ワクチンは2〜3回の振とう後1分以内に完全に溶解するはずです。沈殿または振盪すると壊れないフレークの形成を沈殿させることは許容されない。希釈されたワクチンは日光と昼光（黒色の紙の円筒）から保護され、繁殖後直ちに消費されるべきである。免疫化のために、緊密にフィットするピストンを備えた別個の使い捨て滅菌1.0mlシリンジと、ショートカットの薄い針（No. 0415）を各子供に使用する。各セットの前に、ワクチンをシリンジと完全に2〜3回混合する必要があります。

0.1ミリリットル - 0.2ミリリットル（2つの用量）のいずれかのグラフト無菌注射利得のための空気を置換し、所望の校正時のシリンジピストンをもたらすためにワクチンを0.1 mlの綿球に針を通って排出次いで、ワクチンを離婚。それは環境の汚染につながり、医療関係者は、マイコバクテリアの手を生きるように、空気や針の保護キャップでワクチンを製造することは受け入れられません。

ワクチンは、エチルアルコールの70％溶液で皮膚を予備処理した後、左肩の外面の上三分の一の境界で厳密に皮内に投与される。針は、皮膚の表層に上向きに注入される。まず、針が正確に皮内に入ったことを確認するために、少量のワクチンを投与し、その後、薬物の全用量（合計0.1ml）を投与する。皮膚の下に薬物を導入することは、冷たい膿瘍を形成するので容認できない。正しい投与技術により、少なくとも7-8mmの白っぽい色の丘疹が形成される。通常15-20分で消える。ヨウ素およびワクチンサイトの他の消毒液でドレッシングと治療をすることは禁じられています。

ワクチン接種室では、ワクチンを希釈して冷蔵庫に保管します（錠前とキーの下に）。人。BCGおよびBCG-M予防接種とは関係なく、ワクチン接種室では許可されていません。注射後、針と綿棒を入れた注射器を消毒液（5％クロラミン溶液）に浸し、中枢的に破壊する。

例外的に離婚ワクチンを2時間厳格な無菌性および太陽光や蛍光灯の作用からの保護の下で使用することができる。消毒液（塩素系漂白剤の5％溶液）中で煮沸することによってまたは浸漬によって破壊未ワクチン。

BCGワクチン接種：ワクチン投与に対する応答

中央に小さな束を有する5〜10ミリメートルの直径とBCGの浸潤の形で現像BCG M特異的応答の皮内投与の部位における及び型天然痘にクラストを形成します。場合によっては、膿疱の出現。時には、浸潤の中心には、僅かな壊死があり、有意でない漿液性排出がある。

新生児では、4-6週間後に正常なワクチン接種反応が現れる。再ワクチン接種された局所ワクチン接種では、1〜2週間後に発症する。反応場所は機械的刺激から保護しなければならない。保護者が注意するべきである包帯や反応部位を使用しないでください。この反応は、2〜3ヶ月以内に時折、そしてより長期間逆転する。グラフトの部位に接種された移植片の90〜95％は、直径10mm以下の表面的なはさみによって形成される。ワクチン接種の子供たちの観察は、医師や看護師に一般的な健康を実施している1、3、および免疫後12ヶ月間は、グラフト反応を確認してくださいとして、地殻を形成するために、サイズやローカルな変更（丘疹、膿疱の性質を登録する後、着脱可能または裾なし、色素沈着など）。

[20], [21],

BCG予防接種：新しい結核予防ワクチンの開発の見通し

今日まで多くの国で使用されている古典的な結核ワクチンBCGは、生弱毒化M. ボビス菌である。BCGの導入により、免疫系は非常に複雑な抗原に遭遇し、抗原の長所と短所の両方を決定します。一方で、全細胞ワクチンは非常にしばしば免疫原性であり、膜内に独自のビルトイン免疫刺激分子を含む。さらに、提示された多数のエピトープは、遺伝的に異種の集団にワクチン接種する場合に薬剤の有効性を保証する。一方、そのようなワクチンの多数の抗原は細胞提示のために競合し、免疫優性抗原は常に最大限の防御またはその一過性の発現を誘導するとは限らない。これに加えて、免疫抑制性要素または分子の複雑な混合物の可能性が常に存在する。

サブユニットワクチンが使用される場合、問題の反対のスペクトルが生じる。一方で、ワクチン中の抗原の量は、防御免疫の誘導に重要であり、病原体によって絶えず発現される限られた分子のセットに減少させることができる。一方、タンパク質サブユニットの構造の単純さは、多くの場合、それによって大幅にワクチン接種の副作用の危険性を高め、ワクチンに強力な免疫賦活剤またはアジュバントを使用する必要、それらの免疫原性を減少につながります。潜在的なT細胞エピトープの限られた数は、異種集団における応答を誘発する能力に関するワクチンの成分の完全なチェックの必要性を決定づける。

ある意味では、微生物抗原の代わりにそれをコードするポリヌクレオチド配列がサブユニットワクチンの代替物である、いわゆるDNAワクチンである。ワクチンのこのタイプの利点は、体内でのそれらの相対的な安全性、単純性、製造および投与の安価（いわゆる「遺伝子銃」ワクチン接種のための注射器を避ける）、ならびに安定性を含むべきです。短所は、サブユニットワクチンに共通する弱い免疫原性と限定された数の抗原決定基である。

新しい全細胞ワクチンの探索の主な方向の中で、以下が最も開発されたワクチンである。

1. 改変BCGワクチン。BCGワクチンが成人集団を結核から保護できないことを説明する様々な前提の中で、3つは免疫学的データに基づいて区別することができる：
   • BCGでは、重要な「防御的」抗原は存在しない。実際に、毒性のゲノム中のM. ボビスおよび臨床分離株のM.の結核菌同定される少なくとも2つの遺伝子クラスターBCGには存在しない（RD1、RD2）。
   • BCGには、後援の発展を妨げる「抑制的」抗原がある。そう。王立医科大学の教授D.ヤング（ロンドン）のグループとの緊密な協力でマウス結核CTRIスタッフのモデルに、それが示されたそのための共通の導入結核菌で急速に成長しているマイコバクテリア株には存在しない19キロダルトンの分子量を有するタンパク質のBCG遺伝子M. VaccaeまたはM. Smegmatisは、これらのマイコバクテリアのワクチン効力の弱化につながる。
   • BCGは、防御（CD4 ⁺およびCD8 ⁺ T細胞の両方）を創出するのに必要なTリンパ球亜集団の「正しい」組み合わせを刺激することができない。それらは主にCD4 ⁺ T細胞を刺激する。
2. マイコバクテリウム・ツベルクローシスの生弱毒株。このアプローチのイデオロギーは、それを前提としています。ワクチン株の抗原性組成物は、病原体の組成に可能な限り接近しているべきであることを示している。したがって、遺伝子LysAおよびLysAを欠く突然変異型結核菌株H37Rv（mc23026）。したがって、非微生物マウスのモデルでは、外因性のリシン源なしでは増殖することができない.C57BL / 6は、BCGに匹敵するレベルの防御をもたらす。
3. 生ワクチンは、非細菌由来のものである。ワクシニア、aroA、突然変異体サルモネラなどのベクターの可能性は積極的に調査されている。
4. 自然な方法は弱毒マイコバクテリアです。彼らは、治療ワクチンまたは予防ワクチンとして、M. Vaccae、M. Microti、M.habanaなどの自然に弱毒化されたマイコバクテリア環境のいくつかを使用する可能性を研究している。

従って、パラグラフ1において、BCGに基づく新規ワクチンの開発のための戦略が開発されている。第1に、RD1またはRD2部位からのM.ツベルクローシス遺伝子をBCGゲノムに補充する試み。しかしながら、ワクチン株の病原性を回復させる可能性を考慮する必要がある。第2に、BCGゲノムから「抑制的」配列を除去することが可能である。この遺伝子のためのいわゆるノックアウト株を作製する。第3に、タンパク質 - 細胞溶解素の遺伝子を発現する組換えワクチンを作製することによって、BCGワクチンによって特定の細胞構造に送達される抗原の「硬い」分布を克服する方法を開発する。これに関する興味深い考えは、K. Demangel et al。（1998）BCG負荷樹状細胞を用いてマウスを結核に対して免疫化する。

[22], [23], [24], [25], [26], [27],

結核に対するサブユニットワクチン

現在、新しい抗結核サブユニットワクチンの設計の面で最も有望なのも殺さと比較して、生ワクチンの効率化とリンクされている分泌タンパク質のマイコバクテリア（アジュバントを含む）の使用です。そのような作品では、奨励的な結果が得られました。したがって、健康なPPD陽性ドナー由来のT細胞を用いてマイコバクテリアタンパク質の免疫優性エピトープをスクリーニングすることにより、多くの防御抗原が同定されている。ポリタンパク質中のこれらのエピトープの組み合わせは、非常に有望なワクチンを作製することを可能にし、現在では霊長類における試験の段階に達している。

結核対策DNAワクチン

遺伝子ワクチンまたはポリヌクレオチドワクチン接種のために、所望の（包埋された）遺伝子の発現が強力なウイルスプロモーターの制御下にある細菌プラスミドの環状二本鎖DNAが使用される。Arg85複合体（分子量30〜32kDaの3つのマイコバクテリアタンパク質）に基づくDNAワクチンの研究で有望な結果が得られた。1分子の抗原配列と免疫応答を調節する遺伝子とを組み合わせることにより、DNAワクチンの免疫原性を高める試みがなされている。

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

結核菌に対するコンジュゲート化合成ワクチン

このタイプのワクチンは合成免疫原（免疫応答を増強する）および病原体（マイコバクテリアを含む）のプロテオジェニック抗原の使用に基づいている。そのような試み（比較的成功）は既に行われている。

以上をまとめると、新しい抗結核ワクチンの探索は、熱心な研究者の1世代以上を絶望させたことに留意すべきである。しかし、健康のための問題の重要性と新しい遺伝的ツールの出現は、その決定を長いボックスで延期することを許さない。

[36], [37], [38], [39], [40], [41]