周期性発熱症候群

1987年、周期熱を呈し、咽頭炎、アフタ性口内炎、頸部リンパ節腫脹を伴う特異な症候群の症例が12例報告されました。英語圏では、この複合症状（周期熱、アフタ性口内炎、咽頭炎、頸部リンパ節炎）の頭文字をとって、PFAPA症候群と命名されるようになりました。フランス語の論文では、この疾患はしばしばマーシャル症候群と呼ばれています。

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疫学

この疾患は男児に多く見られ（約60%）、一般的に3～5歳（平均2.8～5.1歳）に症状が現れ始めます。しかし、2歳児に発症する症例も少なくありません。例えば、研究対象となった8人の患者のうち、6人は2歳時に発熱発作を経験しました。また、8歳の女児が医師の診察を受ける7か月前に症状を発症した症例もありました。

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原因 間欠熱症候群

周期熱症候群の原因はまだ完全には解明されていません。

現在、科学者たちはこの病気の発症の最も可能性の高い原因のいくつかについて議論しています。

• 体内の潜伏感染の活性化（特定の要因が重なると発生する可能性があります。免疫反応の低下により、人体内の休眠ウイルスが「目覚め」、発熱やその他の症候群の症状が現れます）。
• 扁桃腺、口蓋、または喉の細菌感染が慢性化し、微生物の活動の産物が免疫系に影響を及ぼし始め、発熱を引き起こします。
• 病理の発達における自己免疫性 - 患者の免疫システムが自身の体の細胞を異物として認識し、体温の上昇を引き起こします。

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症状 間欠熱症候群

周期熱症候群は、明確に定義された発熱発作の周期性によって特徴付けられ、定期的に（通常は 3 ～ 7 週間ごとに）再発します。

まれに、発作間隔が2週間、あるいは7週間以上続く場合もあります。研究によると、平均すると発作間隔は当初28.2日で、患者は年間11.5回の発作を経験します。より長い休止期間に関する情報もあり、30症例では3.2±2.4か月間続いたのに対し、フランスの研究者は66日間と報告しています。また、平均約1か月、時には2～3か月続くという観察結果もあります。このような無発作間隔の長さの違いは、時間の経過とともに無発作間隔が長くなるためと考えられます。

平均すると、最初の発作から最後の発作までの期間は3年7ヶ月（誤差±3.5年）です。発作は通常4～8年かけて繰り返されます。注目すべきは、発作が消失した後、患者に後遺症は残らず、発達や成長に障害は生じないことです。

発作中の体温は通常39.5 ^～ 40 ^℃ですが、時には40.5 ^℃に達することもあります。解熱剤は効果時間が短いです。発熱前には、倦怠感や全身症状（疲労感、激しいイライラ感など）といった短い前駆症状が現れることがよくあります。患児の4分の1は悪寒、60%は頭痛、11～49%は関節痛を経験します。患者の半数には、主に軽度の腹痛が見られ、さらに5分の1は嘔吐を経験します。

この病態の名称の由来となった一連の症状は、すべての患者に見られるわけではありません。このような症例で最も多くみられるのは頸部リンパ節腫脹です（88%）。頸部リンパ節腫脹では、頸部リンパ節が腫大し（時には4～5cmまで）、触ると柔らかく、わずかに敏感になります。腫大したリンパ節は目立ち始めますが、発症後、文字通り数日で急速に縮小し、消失します。他のリンパ節群は変化しません。

咽頭炎もかなり頻繁に観察され、症例の 70 ～ 77% で診断されます。また、一部の症例では患者が主に弱いカタル形態を呈しますが、他の症例では滲出液とともに重複症状が見られることに注意する必要があります。

アフタ性口内炎はそれほど頻繁には発生しません。このような症状の発現頻度は 33 ～ 70% です。

発熱は通常3～5日間続きます。

^{発熱発作時には、中等度の白血球増多（約11～15×10 9 個}）が起こり、赤沈値は30～40mm/時まで上昇し、CRP値も上昇します（最大100mg/l）。こうした変化はすぐに安定します。

成人周期熱症候群

この症候群は通常、子供にのみ発症しますが、場合によっては成人でも診断されることがあります。

合併症とその結果

この症候群の考えられる合併症には以下のものがあります:

• 全血球算定では、好中球減少症（血液中の白血球数の減少）が見られます。
• 頻繁な下痢の発作;
• 皮膚に発疹が現れる。
• 関節が炎症を起こす（関節炎が発症する）
• 神経障害の症状（けいれん、激しい頭痛、失神など）。

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診断 間欠熱症候群

周期熱症候群は通常、次のように診断されます。

• 医師は患者の訴えと病歴を分析し、発熱発作がいつ現れたか、一定の周期性があるかどうか（ある場合はその周期性はどの程度か）を確認します。また、アフタ性口内炎、頸部リンパ節腫脹、咽頭炎の有無も判断します。もう一つの重要な症状は、発作と発作の間に病気の兆候が現れるかどうかです。
• 次に、患者の診察が行われます。医師は、リンパ節の腫大（触診または外観（4～5cmに腫大した場合））と口蓋扁桃の腫大を確認します。患者の喉は赤くなり、口腔粘膜に白っぽい潰瘍が現れることもあります。
• 患者の血液を採取し、白血球数と赤沈値を測定する一般検査を行います。さらに、白血球数の左方偏移が検出されます。これらの症状は、体内で炎症プロセスが発生していることを示しています。
• 血液生化学検査では、CRP指数の上昇と、炎症の兆候であるフィブリノーゲンの上昇も確認します。これらの指標の上昇は、体内の急性炎症反応の発生を示唆します。
• 耳鼻咽喉科医およびアレルギー免疫学者（小児の場合、これらの分野の小児科専門医）による診察。

この症候群には家族性の症例もあり、例えば、ある家族では2人の子供がこの病気の兆候を示しました。しかし、周期熱症候群に特異的な遺伝性疾患はまだ見つかっていません。

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差動診断

周期熱症候群は、頻繁な増悪期を伴う慢性扁桃炎や、若年性特発性関節炎、ベーチェット病、周期性好中球減少症、家族性地中海熱、家族性ハイバーニア熱、高グロブリン血症D症候群などの他の疾患と区別する必要があります。

さらに、周期的造血とは区別する必要があり、周期的造血は周期発熱の発症の原因となるだけでなく、独立した疾患となることもあります。

この症候群といわゆるアルメニア病との鑑別診断は非常に難しい場合があります。

同様の症状を示すもう一つの稀な疾患は、TNFに関連する周期性症候群で、医学的には略称TRAPSで呼ばれます。この病態は常染色体劣性遺伝性で、TNF受容体1遺伝子の変異によって発症します。

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処理 間欠熱症候群

周期熱症候群の治療には、未解決の問題や議論が数多く残されています。抗生物質（ペニシリン、セファロスポリン、マクロライド、スルホンアミド）、非ステロイド性抗炎症薬（パラセタモール、イブプロフェン）、アシクロビル、アセチルサリチル酸、コルヒチンの使用は、発熱期間を短縮する以外にはほとんど効果がないことが証明されています。一方、経口ステロイド（プレドニゾロンまたはプレドニゾロン）の使用は、発熱エピソードを速やかに治めますが、再発を予防することはできません。

治療中にイブプロフェン、パラセタモール、コルヒチンを使用しても、持続的な効果は得られません。扁桃腺摘出術後、症候群の再発は77%の症例で消失すると判定されましたが、フランスで行われた後方視的解析では、この処置が全症例のわずか17%にしか効果がないことが判明しました。

シメチジンの使用という選択肢があります。この提案は、この薬剤がT細胞抑制因子のH2伝導体の活性を阻害し、さらにIL-10の産生を刺激し、IL-12の産生を阻害するという事実に基づいています。これらの特性は、T細胞（タイプ1およびタイプ2）間のバランスを安定化させるのに役立ちます。この治療法は、少数の検査で患者の3/4において寛解期間の延長を可能にしましたが、多数の検査ではこの情報は確認されませんでした。

研究によると、ステロイド（例えば、プレドニゾロンを2mg/kgの単回投与、または2～3日間かけて徐々に減量する）の使用は体温を速やかに安定させるものの、再発を完全に防ぐことはできません。ステロイドの作用により寛解期間が短縮される可能性があるという意見もありますが、それでも周期熱症候群の治療薬として最も一般的に選択されています。

防止

現在、PFARA 症候群の発症原因に関する正確な情報がないため、この疾患を予防する方法は存在しません。

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予測

周期熱症候群は、急性の発熱発作が高周期的に発生する非感染性の病態です。正しい診断が下されば、予後は良好です。急性発作には迅速に対処でき、良性疾患の場合は扁桃摘出術を必要としない場合もあります。