アパー症候群

アペール症候群は、頭蓋骨の発達異常（眼の離間、頭蓋骨の高低）、およびこれに加えて下肢と上肢（指が完全に癒合し、追加の指が現れることもある）を引き起こす遺伝病理です。

[ 1 ], [ 2 ]

疫学

疫学的指標：このような症例は16万人に1人の割合で発生します。この病態の患者は、頭蓋骨癒合症全体の約4.5%を占めます。

[ 3 ], [ 4 ]

原因 アパー症候群

この症候群の発症は、染色体 10 にある遺伝子の構造の異常によって引き起こされます。この遺伝子は、指の分離のプロセス、さらに頭蓋縫合の適切な時期の閉鎖に関与しています。

さらに、妊娠中の感染症（風疹、結核、梅毒、インフルエンザ、髄膜炎など）や母親のX線被曝も病態の原因と考えられています。このような症候群は、高齢の両親から生まれた子どもに最も多く見られます。

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

病因

アペール症候群は遺伝性です。常染色体優性遺伝型です（つまり、両親のどちらかが病気の場合、この病気の子どもが生まれる確率は50～100%です）。

線維芽細胞増殖因子受容体2（FGFR2）の特異的な変異は、骨形成経路に沿って発達する前駆細胞の数の増加をもたらします。これは最終的に、胎児期の発育中に骨膜下骨基質の形成増加と頭蓋縫合の早期骨化を引き起こします。縫合糸の融解の順序と速度が、変形と障害の程度を決定します。縫合糸が治癒すると、この縫合糸に垂直な他の組織の成長は制限され、癒合した骨は単一の骨の足場として機能します。

アペール症候群の合指症がケラチノサイト増殖因子受容体 (KGFR) の欠陥によるものであるという最初の遺伝学的証拠は、線維芽細胞における KGFR 発現と合指症の重症度との相関関係の観察でした。

FGFR2 Ser252Trp変異を有する患者では弱視と斜視がより多く見られ、FGFR2 Pro253Arg変異を有する患者では視神経乳頭萎縮がより多く見られます。FGFR2 Ser252Trp変異を有する患者は、FGFR2 Pro253Arg変異を有する患者と比較して、視覚障害の有病率が有意に高いことが示されています。

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

症状 アパー症候群

この病気の症状の中には、母親の胎内で発症するため、出産時に既に顕著に現れるものがあります。この症候群の主な症状には以下のものがあります。

• 頭蓋骨が変形し、高さが伸びて「塔」のような外観になります。さらに、目は広く、わずかに突出しています（眼窩のサイズが小さくなるため）。鼻は広がり、不正な噛み合わせが形成されます（上の歯が過度に突出します）。
• 手足の指は完全に癒合しており（主に薬指、中指、人差し指）、皮膚の膜または骨の完全な癒合のように見えます。また、余分な指が生えることもあります。
• 精神遅滞（すべての人に起こるわけではない）
• 視神経が萎縮し、その結果視力が低下します（場合によっては、視力が完全に失われることもあります）。
• 頭蓋縫合が早期に閉鎖する結果として起こる頭蓋内圧の上昇は、頭痛や吐き気を伴う嘔吐の形で現れます。
• 上顎が未発達のままであるため、呼吸に問題が生じます。
• 睡眠時無呼吸症候群はよく見られる症状です。
• 感情的な兆候 – 攻撃性、抑制力の欠如、強い怒りっぽさ。

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

合併症とその結果

乳児期には、ほとんどの患者がある程度の上気道閉塞を経験します。上気道は鼻咽頭と後鼻孔が小さいため開通が不良であり、下気道は気管軟骨の異常により早期死亡につながる可能性があります。

[ 15 ], [ 16 ]

診断 アパー症候群

診断を行うには、次の手順が必要です。

• 医師は患者の訴えと病歴を分析する必要があります。家族内に同様の病状の症例があったかどうかを確認する必要があります。
• 頭蓋骨の形状と患者の知的発達を評価するための神経学的検査（特別な質問票と面接）
• 頭蓋内圧亢進の症状（視神経乳頭の腫れや視神経乳頭の縁のぼやけ）の有無を調べる眼底検査。
• 頭蓋骨の状態を評価するために、X 線検査が行われます。
• 頭部のコンピューターおよび磁気共鳴画像法で脳と頭蓋骨の構造を層ごとに検査し、頭蓋縫合の早期癒合の症状の存在、および水頭症（頭蓋内圧の上昇により過剰な脳脊髄液が蓄積する（これは脳の栄養だけでなく、代謝プロセスを促進する脳脊髄液です））を判断します。
• 指の癒合の原因を特定するための足と手のX線検査（これはその後の外科的介入を計画する上で重要です）。
• 遺伝専門医と脳神経外科医との相談が勧められるかもしれません。

[ 17 ], [ 18 ]

テスト

FGFR2型遺伝子によくみられる変異の遺伝子解析を行っています。

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

差動診断

この症候群は、頭蓋縫合早期癒合症を伴う他の遺伝性疾患（ファイファー症候群、クルーゾン症候群、セートレ・チョッツェン症候群、カーペンター症候群など）と鑑別する必要があります。これらの異常を除外するために、分子遺伝学的検査が用いられます。

処理 アパー症候群

手術はアペール症候群の唯一の効果的な治療法と考えられており、個々の身体的欠陥を修正するのに役立つだけでなく、知的障害も修正します。

この手術では、脳損傷を防ぐため、冠状縫合を閉鎖します。最も一般的な方法は、段階的な頭蓋骨牽引を伴う頭蓋顔面牽引法です。個々の顔面欠損を除去するために、矯正手術および／または顎矯正手術が行われます。

さらに、患者は指の癒合を外科的に矯正されます。

防止

アペール症候群は遺伝性の病理であるため、その発症を予防する方法はありません。

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

予測

アペール症候群は、子供の発達と人生にとって予後不良です。唯一の例外は、心臓病を患うことなく成人に達した子供です。

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

参考文献

医療遺伝学。全国ガイド。 Ginter EK、Puzyrev VP GEOTAR-Media が編集。 2022年