コーネリア・デ・ランゲ症候群
最後に見直したもの： 04.07.2025
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これはまれな先天性疾患であり、出生直後から正常範囲から逸脱した複数の異常が認められるという特徴があります。その後、乳児は知的障害の兆候も示します。
この症候群を独立した疾患として初めて記述したのは、20世紀初頭のドイツ人医師W.ブラフマンでした。その後しばらくして、オランダの小児科医コルネーリア・デ・ランゲ（de Lange）が、この疾患を患う2人の幼児を治療し、観察に基づいて詳細な記述を行いました。この病理は、オランダの首都にこの診断を受けた3人の子供が住んでいたことから、ブラフマン・デ・ランゲ症候群、または「アムステルダム型」退行性小人症（小人症）とも呼ばれています。
原因 コーネリア・デ・ランゲ症候群
この症候群の病因と病態はまだ解明されておらず、現在研究が進められています。この疾患は遺伝性であり、様々な遺伝子異常によって引き起こされる可能性が示唆されていますが、子宮内発育障害の原因遺伝子とその伝達様式はまだ特定されていません（デランギンをコードするBIPBL遺伝子（HSA 5p13.1）の変異に関する仮説が提唱されています）。
姉妹染色分体接着に関与する他の 2 つのタンパク質 (SMC1A と SMC3) をコードする遺伝子の変異は、コルネリア・デ・ランゲ症候群の患者のそれぞれ 5% と 1% で報告されています。
この疾患の検体の分析から、本症例における変異遺伝子の遺伝は原始的な伝達を特徴とするものではないことが示唆されています。今後、細胞遺伝学的研究の進歩により、染色体レベルで病理を特定できるようになる可能性があります。
研究されたコルネリア・デ・ランゲ症候群の症例のほとんどは孤立性で、通常、患者の染色体セットに変化はありませんが、時折、異常が検出されました。最も一般的であったのは、染色体3の長腕と染色体1の断片トリソミーで、染色体9はリング状でした。
同じ家族内でこの病気が発生した例も知られており、その分析ではこの病理を引き起こす遺伝子の常染色体劣性遺伝様式を示唆している。
しかしながら、同じ家族内で発症した症候群では、孤立例のように四肢の完全または部分的な発育不全は見られません。このことから、コルネリア・デ・ランゲ症候群の家族例と孤立例の原因の違いに関する仮説が提唱されています。
この疾患を持つ子供を持つ頻度に対する父親の年齢の影響は議論の余地があり、この症候群が単一の常染色体優性遺伝子型の変化によって引き起こされるかどうかはまだ不明です。
危険因子
リスク要因には、この症候群の家族歴が含まれます。この場合（遺伝子伝達の劣性様式に関する仮定が正しい場合）、次の子供が病理学的変化を示す確率は25％です。両親に染色体変異がない場合、この症状が単発的に再発する確率は理論上2％です。
染色体変換は、妊娠初期の3ヶ月間に妊婦が患う重度の感染症や中毒、化学療法薬の副作用、一部の理学療法処置の結果として発生すると考えられています。遺伝子変異は、母親の内分泌疾患、放射線、父親の高齢または母親の35歳を超える年齢、そして母親と父親が血縁関係にある場合にも促進される可能性があります。
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症状 コーネリア・デ・ランゲ症候群
通常は目に見える多くの発達障害が特徴ですが、診断手順を通じてのみ検出されることもあります。
コルネリア・デ・ランゲ症候群の主な症状は次のとおりです。
- 「奇妙な顔」 - 新生児の頭髪が濃く、眉毛がつながっていてまつ毛が長く曲がっており、耳が変形していて、鼻は小さく、鼻孔は前に開いており、上唇から鼻先までのスペースが異常に大きく、上唇の縁が薄く赤く、唇の端が下がっています。
- 脳の小頭症;
- 短頭症 – 頭蓋骨の高さが減少し、同時に水平方向のサイズが増加する状態。
- 口腔および鼻咽頭の病理 - 後鼻孔閉鎖、口蓋裂を伴う弓状口蓋、乳歯の萌出過程の障害。
- 視覚障害 – 斜視、水晶体、角膜、眼球の形の異常、近視、視神経萎縮。
- 四肢の短縮、欠損指症、乏指症、その他の四肢異常。
- 大理石模様の革;
- 乳首および性器の異常;
- 多毛の体;
- 断続的なけいれん性反応、筋緊張低下、筋緊張亢進;
- 小人症;
- 程度の差はあるものの、精神遅滞には個人差があり、通常よりわずかに逸脱するケース（稀）から、ほとんどの場合、寡頭症や知的障害にまで及ぶ。
新生児では、この病気の最初の兆候は視覚的に明らかです。外見的な特徴に加え、出生体重が低いことも注目すべき点です。妊娠の同様の時期に生まれた健康な子供の3分の2という低体重です。新生児は摂食と呼吸に問題を抱えています。また、鼻咽頭の特殊な構造のため、幼い頃から呼吸器系の感染症や炎症性疾患に悩まされることが多くなります。
死亡した患者の剖検により、脳のさまざまな欠陥（下前頭回の発達不全、脳室の拡大、前頭回の形成不全および低形成）が明らかになり、組織学的には大脳皮質の外側顆粒層におけるニューロンの顕著な横紋と小脳ニューロンのトポグラフィーの異常がしばしば示されます。
アムステルダム小人症の症例の半数以上では、心臓の構造の欠陥（大動脈肺窓、心房と心室を隔てる隔壁の閉鎖不全、血管障害、ファロー四徴症を併発することが多い）、消化管の構造の欠陥（主に腸回転障害）、泌尿生殖器系の欠陥（嚢胞腎形成、単一および複数、時には馬蹄腎および水腎症の変化、停留精巣、双角子宮）が伴います。
この疾患は、複数の発達障害を特徴とし、本質的には未だ解明されていない遺伝子異常であり、胎児形成期に始まります。病因によって引き起こされたこのプロセスは、出産後も継続し、悪化していきます。この疾患の各段階は、身体の成熟の全段階を通じて、脳神経細胞の生化学的病変と密接に関連しています。こうした病変は精神遅滞を伴い、患者に認められる複数の行動および外見上の逸脱は、子宮内期におけるプロセスの終了を示すものではありません。
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フォーム
現代の精神医学では、この症候群を以下のように分類しています。
- 古典的（第一段階）では、すべての症状が明らかに現れます：特定の外見、複数の発達障害、顕著な知的障害。
- 消去型（２番目）は、顔や体の同じ欠陥が存在するが、生活に支障をきたす内臓の異常はなく、運動機能、精神機能、知能障害が弱く発現している。
親の観察によると、この病気の子どもは、どんな年齢になってもトイレに行きたいと言わず、イライラしやすく、健康な子どもには見られないような無意味な行動を頻繁に繰り返します。例えば、紙を破ったり食べたり、目につくものをすべて壊したり、ぐるぐる回ったりします。こうすることで、子どもは落ち着きを取り戻します。
合併症とその結果
デ・ランゲ症候群の結果と合併症は好ましくなく、患者は他人に非常に依存しており、継続的な援助なしには自立して生活することができず、典型的な症例では、内臓の発達の何らかの病理により幼児期であっても死亡する可能性があります。
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診断 コーネリア・デ・ランゲ症候群
診断法の開発段階において、胎児におけるこの病変の存在を検出することは不可能です。この症候群の発症リスク因子の一つは、妊婦の血清中に通常大量に産生される血漿タンパク質A（PAPP-A）が欠如していることです。しかしながら、この検査結果のみに基づいて胎児における疾患の存在を正確に診断することは不可能です。正常妊娠の5%で偽陽性結果が観察され、このタンパク質レベルが低下した症例では胎児の染色体異常がわずか2～3%でしか検出されないためです。
アムステルダム小人症は、新生児における特徴的な外的兆候によって判定されます。
生命を維持するのに適さない複数の欠陥や異常を適時に診断し、生命を救うために必要な外科的介入を実施できるようにする必要があります。
機器診断は、必要に応じて磁気共鳴画像法、超音波検査、X 線検査、鼻鏡検査、その他の最新の診断方法を使用して行われます。
患者は標準的な臨床検査と細胞遺伝学的検査の両方を受けます。
診断は2段階で行われます。一つは新生児の状態を現代的な方法に準じて臨床的に検査すること、もう一つは特定の遺伝子病理の鑑別診断です。鑑別診断は、この症候群の最も典型的な症状を呈する病変の鑑別に基づいて行われます。
デ・ランゲ症候群の診断は、精神遅滞や、この疾患の兆候となるいくつかの欠陥を伴う子どもがいるため、時に議論の的となります。診断を確定する生物学的な確実な方法がないため、これらのエピソードがこの症候群に関連しているかどうかを確実に判断することは不可能です。
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処理 コーネリア・デ・ランゲ症候群
この症状には特別な治療法はありません。乳児は、生命維持に適さない発達障害を矯正するために、必要に応じて手術を受けます。
残りの人生においては、症状に応じて理学療法、心理療法、マッサージ、眼鏡の装用などといった治療法が処方されます。薬物療法としては、向知性薬、アナボリックステロイド、ビタミン剤、抗けいれん薬、鎮静剤などが用いられます。
防止
原因が正確に特定されていない症候群を予防することは困難です。
ただし、遺伝子変異の既知の原因を考慮すると、予防策として次のことが推奨されます。
- 血縁関係にある母親と父親による子供の妊娠を防ぐこと。
- 出産および育児が遅い可能性がある場合は慎重に検査される。
- 妊娠中の女性は、特に妊娠初期にはウイルス感染を避けるべきであり、感染した場合は医師の指示に従って薬物療法のみを行う必要があります。
コルネリア・デ・ランゲ症候群の家族歴がある女性および男性は、必ず遺伝医学相談を受ける必要があります。妊娠中の女性は、必ず血漿タンパク質Aの存在を調べる検査を受ける必要があります。
予測
この病気に罹った人の平均余命は多くの要因によって決まりますが、主なものは重要な臓器の欠陥の重症度、早期診断、そして欠陥を除去するための外科的介入の質です。
生命維持に適さない発達異常がある場合、子どもは生後1週間以内に死亡します。異常が軽微であるか、適切な時期に外科手術で除去された場合、コルネリア・デ・ランゲ症候群の患者はかなり長く生きることができます。この症候群の患者は、一般の人にとっては危険ではない一般的な感染症、例えばウイルス感染症に対する抵抗力がないため、予後は複雑で、これも患者の早期死亡の原因となります。
平均寿命はおよそ 12 ～ 13 歳ですが、いくつかの情報源によると、病気が潜在している患者や、発達障害を矯正する手術が成功した患者は 50 歳代や 60 歳代まで生きることもあります。
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